Cannabizetol e cannabitwinol ampliam fronteira da pesquisa sobre canabinoides raros
Estudos de canabinoides raros identificaram efeitos sobre inflamação, estresse oxidativo e canais relacionados à dor. Saiba quais são as evidências
Canabinoides raros: A pesquisa científica sobre Cannabis tem avançado para além dos canabinoides mais conhecidos, como THC, CBD e CBG. Entre os compostos que vêm despertando interesse estão o cannabitwinol (CBDD) e o cannabizetol (CBGD), moléculas pertencentes a uma classe rara de canabinoides diméricos.
Diferentemente da estrutura convencional dos principais fitocanabinoides, esses compostos são formados pela união de duas unidades moleculares por meio de uma ponte de metileno. O cannabitwinol foi isolado e caracterizado a partir de extrato de cânhamo em estudo publicado em 2020. Cinco anos depois, pesquisadores da Universidade de Milão relataram o primeiro isolamento e a caracterização do cannabizetol a partir de extratos de Cannabis sativa.
Os resultados mais recentes colocam os canabinoides raros no radar da investigação farmacológica, especialmente por suas interações com mecanismos relacionados à inflamação e à sinalização celular. Ao mesmo tempo, os próprios estudos mostram que ainda existe uma distância considerável entre esses resultados laboratoriais e qualquer aplicação clínica.
Cannabitwinol: um dímero do CBD
O cannabitwinol, também chamado de CBDD, foi descrito em 2020 por pesquisadores italianos como um novo fitocanabinoide dimérico encontrado em extrato de cânhamo.
A molécula apresenta duas unidades relacionadas ao cannabidiol (CBD) conectadas por uma ponte de metileno. A caracterização estrutural exigiu técnicas avançadas de ressonância magnética nuclear, inclusive análises realizadas em baixa temperatura devido às dificuldades apresentadas pela molécula durante a investigação estrutural.
O interesse farmacológico surgiu principalmente da interação do composto com canais iônicos da família dos TRP (Transient Receptor Potential), proteínas envolvidas na percepção de temperatura, estímulos químicos e diferentes modalidades de dor.
No estudo publicado no Journal of Natural Products, o cannabitwinol apresentou um perfil particularmente associado aos canais TRPA1 e TRPM8. Os pesquisadores observaram ativação do TRPA1 e inibição do TRPM8, dois canais relacionados à percepção de estímulos de frio.
O TRPA1 está associado, entre outras funções, à detecção de frio potencialmente doloroso, enquanto o TRPM8 participa da percepção de temperaturas frias ou refrescantes. Segundo os autores, o perfil observado diferenciou o cannabitwinol de outros fitocanabinoides avaliados no trabalho.
Os experimentos também indicaram diferenças importantes em relação ao próprio CBD. O CBDD apresentou atividade muito baixa nos canais TRPV1 e TRPV2 e manteve uma atividade seletiva sobre os canais associados à percepção de frio.
Esses resultados levantaram a possibilidade de que canabinoides diméricos possam apresentar propriedades farmacológicas diferentes das moléculas que lhes dão origem.
Cannabizetol: o dímero do CBG
O cannabizetol, identificado pela sigla CBGD, representa outro membro dessa classe de moléculas. O composto é formado por duas unidades de cannabigerol (CBG) conectadas por uma ponte de metileno.
A descoberta sobre esses canabinoides raros foi publicada em setembro de 2025 no Journal of Natural Products, em estudo conduzido por pesquisadores da Universidade de Milão e colaboradores.
Para confirmar que a molécula realmente ocorria de forma natural na planta, os pesquisadores utilizaram uma estratégia combinando síntese química, caracterização estrutural e isolamento a partir de extratos de Cannabis sativa.
A obtenção de um padrão sintetizado foi importante para comparar o material produzido em laboratório com o composto encontrado no extrato vegetal. A análise confirmou a ocorrência natural do cannabizetol.
O trabalho também descreveu uma metodologia de química de fluxo para produzir os dímeros de maneira mais eficiente, o que pode facilitar futuras pesquisas sobre essas moléculas.
Atividade anti-inflamatória chamou atenção
Uma das partes mais relevantes do estudo sobre cannabizetol foi a investigação de sua atividade sobre mecanismos associados à inflamação.
Os pesquisadores utilizaram células humanas de queratinócitos, conhecidas como HaCaT, modelo utilizado em pesquisas relacionadas à biologia da pele. As células foram estimuladas com TNF-α, uma citocina envolvida em processos inflamatórios, e posteriormente tratadas com os compostos.
Tanto cannabizetol quanto cannabitwinol demonstraram capacidade de interferir na ativação da via de sinalização do NF-κB, um importante regulador da expressão de genes envolvidos na resposta inflamatória.
No caso do cannabizetol, o efeito foi mais pronunciado.
O estudo encontrou um IC50 de 4,95 μM para a inibição da transcrição dependente de NF-κB, enquanto o valor observado para o cannabitwinol foi de 19,8 μM. Em termos experimentais, quanto menor o IC50 nesse contexto, menor é a concentração necessária para produzir 50% do efeito inibitório medido no ensaio.
Os pesquisadores também avaliaram a liberação de IL-8, uma quimiocina associada à resposta inflamatória. Os resultados indicaram que os dois dímeros apresentaram atividade nesse modelo, novamente com efeito mais pronunciado para o cannabizetol.
CBGD alterou expressão de genes inflamatórios
Outro experimento avaliou a expressão de genes relacionados à inflamação.
Os pesquisadores analisaram um painel de 84 genes relacionados a citocinas e receptores inflamatórios. Após o estímulo com TNF-α, 25 genes pró-inflamatórios apresentaram aumento de expressão.
Quando comparado ao CBG, o cannabizetol apresentou uma resposta mais ampla no modelo experimental.
O CBG reduziu significativamente a expressão de dois genes, CCL5 e CCL2. Já o cannabizetol reduziu significativamente a expressão de 17 genes pró-inflamatórios, incluindo CXCL8, CCL20 e CXCL1.
O resultado é relevante para a pesquisa básica porque sugere que a formação do dímero pode modificar de maneira importante a atividade biológica observada em relação ao canabinoide monomérico que lhe dá origem.
No entanto, esse resultado foi obtido em um modelo celular. Ele não demonstra que o cannabizetol produza o mesmo efeito em seres humanos ou que possa tratar doenças inflamatórias.
Efeito antioxidante também foi observado
O estudo de 2025 também descreveu atividade antioxidante do cannabizetol. Segundo os pesquisadores, o efeito antioxidante e a atividade anti-inflamatória cutânea foram superiores aos observados com o cannabitwinol nos modelos utilizados.
A combinação dos resultados levou os autores a apontarem o cannabizetol como um metabólito bioativo com potencial para futuras aplicações dermatológicas.
A palavra-chave, entretanto, é potencial.
O estudo não avaliou pacientes, não estabeleceu dose terapêutica e não demonstrou eficácia clínica em doenças dermatológicas. Os resultados dizem respeito principalmente a ensaios bioquímicos e celulares.
Por que os canabinoides diméricos interessam à ciência?
A descoberta desses canabinoides raros ajuda a ampliar a compreensão sobre a complexidade química da Cannabis sativa.
Durante décadas, grande parte da pesquisa esteve concentrada nos principais fitocanabinoides. A utilização de técnicas analíticas mais sofisticadas, associada à síntese de padrões químicos, tem permitido identificar moléculas presentes em concentrações muito menores.
Os canabinoides diméricos são particularmente interessantes porque a ligação de duas unidades pode produzir uma molécula com propriedades diferentes das apresentadas pelos compostos individuais.
No caso do cannabitwinol, a união de duas unidades relacionadas ao CBD produziu um perfil de interação com canais TRP diferente daquele observado para o CBD.
No cannabizetol, a união de duas unidades de CBG foi associada a uma atividade anti-inflamatória mais pronunciada do que a observada para o CBG em determinados ensaios celulares.
Isso não significa, porém, que um dímero seja necessariamente "mais potente" ou "melhor" que seu precursor em termos terapêuticos. A atividade depende do alvo biológico, da concentração, do modelo experimental, da farmacocinética e, principalmente, da resposta observada em organismos vivos.
Do laboratório ao medicamento ainda existe um longo caminho
Cannabizetol e cannabitwinol ainda estão em uma etapa inicial da pesquisa farmacológica.
Até o momento, os trabalhos que fundamentam o interesse nesses compostos são predominantemente químicos, bioquímicos e pré-clínicos. Não há evidência clínica estabelecida que permita afirmar que CBDD ou CBGD sejam tratamentos para inflamação, dor, doenças dermatológicas ou outras condições médicas.
Também ainda são necessárias informações sobre absorção, distribuição, metabolismo, eliminação, segurança, toxicidade, interação com medicamentos e possíveis efeitos sistêmicos.
Outra questão é a disponibilidade dessas moléculas. Por ocorrerem em quantidades pequenas e exigirem processos específicos de isolamento e caracterização, a produção de padrões químicos por síntese é importante para permitir que outros grupos possam reproduzir os experimentos.
Esse ponto é particularmente relevante para a evolução da farmacologia de canabinoides: antes de testar uma molécula em humanos, é necessário estabelecer sua identidade química, pureza, estabilidade, atividade biológica e perfil de segurança.
Uma nova frente na farmacologia da Cannabis
A descoberta do cannabizetol e a caracterização anterior do cannabitwinol reforçam uma mudança na maneira como a ciência investiga a Cannabis.
A planta não deve ser analisada apenas a partir dos seus componentes majoritários. A identificação de moléculas minoritárias, produtos de transformação e estruturas diméricas abre novas possibilidades para compreender como a diversidade química da planta pode se relacionar com diferentes alvos biológicos.
Para a medicina, entretanto, a descoberta de um novo canabinoide é apenas o primeiro passo.
No caso do cannabizetol, os resultados de 2025 fornecem uma evidência inicial de atividade antioxidante e anti-inflamatória em modelos experimentais, enquanto o cannabitwinol apresenta um perfil particular de modulação de canais TRP.
Os próximos estudos deverão determinar se essas propriedades podem ser reproduzidas em modelos animais, se apresentam relevância farmacológica em concentrações biologicamente alcançáveis e, posteriormente, se existe segurança e eficácia em seres humanos.
Por enquanto, cannabizetol e cannabitwinol representam principalmente uma fronteira da pesquisa básica em canabinoides — e não medicamentos estabelecidos.
A relevância científica está justamente nessa etapa: entender quantas moléculas ainda permanecem desconhecidas na Cannabis sativa e quais delas poderão, no futuro, revelar mecanismos farmacológicos que ainda não foram explorados.
Referências científicas principais sobre canabinoides raros
- Pozzi L, Gotti A, Fumagalli M, et al. Cannabizetol, a Novel Cannabinoid: Chemical Synthesis, Anti-inflammatory Activity and Extraction from Cannabis sativa L. Journal of Natural Products. 2025;88(10):2451–2459. DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5c00826.
- Chianese G, Lopatriello A, Schiano-Moriello A, et al. Cannabitwinol, a Dimeric Phytocannabinoid from Hemp, Cannabis sativa L., Is a Selective Thermo-TRP Modulator. Journal of Natural Products. 2020;83(9):2727–2736. O trabalho descreveu o CBDD e sua atividade seletiva sobre canais TRPA1 e TRPM8.
- Os dados experimentais mais detalhados sobre o cannabizetol, incluindo os ensaios de NF-κB, IL-8 e expressão de 84 genes inflamatórios, estão disponíveis no artigo de acesso aberto e no material suplementar dos pesquisadores.
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