O que o nosso DNA tem a ver com a cannabis?

A resposta não começa na planta. Começa em nós.

Duas pessoas podem receber o mesmo medicamento e apresentar respostas distintas porque seus organismos não necessariamente absorvem, metabolizam ou eliminam a substância da mesma maneira. Além disso, mesmo quando a exposição é semelhante, as células podem responder de formas diferentes às interações com receptores, enzimas e outros alvos moleculares. Na farmacologia, essas duas dimensões são estudadas pela farmacocinética e pela farmacodinâmica, conceitos que nos ajudarão a compreender por que a resposta aos canabinoides não é igual para todos.

O que explica, então, respostas tão diferentes?

Parte da resposta está na maneira como o organismo absorve, distribui, metaboliza e elimina uma substância. Mas essa é apenas uma parte da história. Para produzir determinado efeito, uma molécula precisa alcançar seus locais de ação e interagir com estruturas celulares, como receptores, canais iônicos e enzimas. E o resultado dessa interação depende tanto da quantidade que chega aos tecidos quanto da maneira como as células respondem à sua presença.

Imagine, por exemplo, duas pessoas utilizando o mesmo medicamento. Uma pode absorvê-lo mais rapidamente, enquanto a outra demora mais para eliminá-lo. A idade, a alimentação, o funcionamento do fígado, o uso de outros medicamentos e determinadas variantes genéticas podem influenciar esse percurso. Na farmacologia, chamamos esse processo de farmacocinética: é o que o corpo faz com uma substância desde sua administração até sua eliminação.

Mas conhecer o caminho percorrido pela molécula não explica tudo. O que acontece quando ela encontra seus alvos no organismo?

É aqui que entra a farmacodinâmica, que estuda como uma substância interage com as células e quais efeitos pode produzir. Mesmo quando duas pessoas apresentam concentrações semelhantes de um medicamento no sangue, suas respostas podem ser diferentes. Isso porque a quantidade que circula no sangue não corresponde necessariamente àquela que alcança os locais de ação, e os próprios tecidos podem apresentar diferenças na maneira como reconhecem e respondem à substância.

A farmacocinética nos ajuda a compreender o percurso da molécula; a farmacodinâmica, o que acontece quando ela interage com seus alvos biológicos. Juntas, explicam parte das diferenças que observamos entre pessoas que recebem o mesmo tratamento.

Quando o assunto é cannabis, nossa atenção costuma se voltar primeiro para o que está no frasco:

Qual é a concentração de canabidiol (CBD)?

Quanto tetraidrocanabinol (THC) existe na formulação?

Quantas gotas devem ser administradas?

São perguntas fundamentais para conhecer a composição da formulação e estabelecer a quantidade administrada. Entretanto, essas informações, isoladamente, não permitem prever os efeitos que serão observados em cada pessoa.

Afinal, antes de compreender como os compostos da cannabis atuam em nosso corpo, precisamos conhecer uma rede de comunicação química que já existe naturalmente em nós.

Como nossas células reconhecem, transmitem e regulam os sinais químicos que coordenam tantas funções do corpo?

A resposta nos leva a uma das descobertas mais fascinantes da farmacologia: nosso organismo produz suas próprias moléculas capazes de interagir com receptores canabinoides. Essas substâncias, chamadas endocanabinoides, integram uma rede fisiológica formada também por receptores e enzimas que participam de sua síntese e degradação. Essa rede é conhecida como sistema endocanabinoide (SEC).

Entre seus mensageiros mais estudados estão a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), moléculas produzidas pelo próprio corpo que participam da comunicação entre as células. Seus efeitos dependem dos receptores disponíveis, do tecido em que atuam e das condições em que são liberadas. No sistema nervoso, por exemplo, a sinalização endocanabinoide pode modular a liberação de neurotransmissores, substâncias responsáveis pela transmissão de sinais químicos entre neurônios. Em outros tecidos, participa de mecanismos relacionados ao metabolismo energético e à resposta imunológica.

E aqui existe uma curiosidade que torna essa história ainda mais interessante: foi justamente a investigação dos compostos da cannabis que levou os cientistas à descoberta dos receptores canabinoides e, posteriormente, das moléculas produzidas pelo próprio organismo capazes de ativá-los.

“Foi estudando a planta que a ciência descobriu uma rede de comunicação que já existia dentro de nós.”

Isso significa que o SEC não depende do consumo de cannabis para funcionar. Ele participa naturalmente de processos relacionados ao sono, ao apetite, à memória, à percepção da dor e à resposta ao estresse. Já os compostos encontrados na planta, conhecidos como fitocanabinoides, podem interagir com essa rede preexistente, embora seus mecanismos e efeitos variem conforme a molécula e o contexto biológico.

No artigo anterior desta série, a endocrinologista Dra. Cláudia Petrilo explorou as relações entre o SEC, a regulação neuroendócrina e a manutenção da homeostase — a capacidade do organismo de ajustar suas funções diante de mudanças internas e externas.

Agora, vamos observar esses processos em uma escala menor: o ambiente molecular das células, onde informações presentes no DNA orientam a produção de proteínas, enzimas participam de reações bioquímicas e receptores transformam sinais químicos em respostas celulares.

É nesse ponto que o DNA entra na conversa.

Genes como CNR1 e CNR2 contêm as instruções para a produção dos receptores canabinoides CB1 e CB2. Outros, como FAAH e MGLL, codificam enzimas importantes para o metabolismo dos endocanabinoides. Além disso, variantes em genes relacionados ao metabolismo de substâncias, como CYP2C9, podem influenciar a exposição do organismo a determinados fitocanabinoides, incluindo o THC.

Mas isso significa que nossos genes determinam como vamos responder à cannabis?

Não exatamente. As diferenças genéticas podem influenciar o funcionamento de receptores, enzimas e vias metabólicas, mas não explicam, sozinhas, a resposta de uma pessoa. Condições fisiológicas, características clínicas, uso de outros medicamentos e fatores ambientais também participam dessa relação.

“O DNA ajuda a compreender nossas diferenças biológicas, mas não determina, sozinho, como cada pessoa responderá a uma substância.”

E a própria compreensão do SEC se ampliou com o avanço das pesquisas. Hoje, os cientistas investigam uma rede mais abrangente, denominada endocanabinoidoma, também conhecida como SEC expandido. Ela inclui outros mediadores lipídicos, enzimas e alvos moleculares funcionalmente relacionados à sinalização endocanabinoide clássica.

Essa perspectiva permite investigar conexões com o metabolismo, a alimentação, a microbiota intestinal e diferentes processos celulares, mostrando que a farmacologia dos canabinoides não se limita aos receptores CB1 e CB2.

Mas conhecer os genes e os mecanismos envolvidos não significa conseguir prever, com precisão, como cada pessoa responderá à cannabis. Embora os exames genéticos possam identificar determinadas variantes, sua aplicação clínica depende de evidências que relacionem esses achados a decisões terapêuticas. A identificação de uma variante, por si só, não estabelece um diagnóstico nem determina uma dose.

Para compreender como essas informações se conectam, precisamos começar pelo funcionamento dessa extraordinária rede de comunicação celular.

Afinal, como uma célula consegue enviar uma mensagem química para outra — e o que acontece quando essa mensagem é recebida?

As células conversam, mas não por WhatsApp

Todos os dias, enviamos mensagens sem pensar em tudo o que precisa acontecer para que elas cheguem ao destino. Escrevemos, apertamos o botão de enviar e esperamos uma resposta. Mas imagine se uma mensagem chegasse à pessoa errada, fosse interpretada de maneira diferente ou continuasse chegando mesmo depois de a conversa terminar.

No nosso organismo, a comunicação também precisa ser precisa. A cada segundo, inúmeras células recebem e transmitem informações para coordenar atividades tão diferentes quanto a contração de um músculo, a liberação de hormônios, a resposta a uma infecção e o funcionamento do cérebro. E, assim como em uma conversa, não basta enviar a mensagem: ela precisa ser reconhecida e provocar uma resposta adequada.

Mas como uma célula sabe que determinada mensagem é para ela?

Uma das formas de comunicação envolve moléculas sinalizadoras, que funcionam como mensageiros químicos. Ao encontrar um receptor compatível na superfície ou no interior de uma célula, essas moléculas podem desencadear uma sequência de reações. O receptor, portanto, não é apenas o endereço onde a mensagem chega: é uma proteína capaz de reconhecer determinados sinais e participar de sua transformação em uma resposta biológica.

Essa interação pode modificar a atividade de enzimas, abrir ou fechar canais iônicos, alterar a liberação de outras substâncias e até influenciar a expressão de genes. O resultado depende do receptor envolvido, da célula que o possui e das condições em que o sinal é recebido.

É justamente nessa rede de comunicação que o SEC desempenha uma de suas funções mais importantes: modular determinados sinais celulares, ajudando a regular sua intensidade e duração.

Para entender como isso acontece, vamos observar uma estrutura muito estudada pela neurociência: a sinapse, região especializada onde um neurônio transmite informações a outro.

Em muitas sinapses químicas, a comunicação começa quando um neurônio libera substâncias chamadas neurotransmissores. Elas atravessam um pequeno espaço entre as células, conhecido como fenda sináptica, e encontram receptores no neurônio seguinte. Entre os exemplos mais conhecidos estão o glutamato, responsável por grande parte da sinalização excitatória do sistema nervoso central, e o ácido gama-aminobutírico (GABA), importante na sinalização inibitória.

Até aqui, podemos imaginar uma mensagem seguindo do remetente para o destinatário. Mas a neurociência revelou algo especialmente interessante: em determinadas sinapses, o neurônio que recebe o sinal também consegue enviar uma mensagem de volta.

É aqui que os endocanabinoides entram em cena.

Em determinadas condições, a atividade do neurônio que recebeu a mensagem estimula a produção de endocanabinoides, como o 2-araquidonoilglicerol (2-AG). Diferentemente da transmissão química convencional, em que o sinal segue do neurônio pré-sináptico para o pós-sináptico, o 2-AG pode percorrer o caminho inverso, alcançando receptores presentes no terminal do neurônio que enviou a mensagem inicial.

Esse mecanismo recebe o nome de sinalização retrógrada. Podemos imaginá-lo como uma resposta enviada ao remetente:

“Recebi sua mensagem. Agora, ajuste a intensidade dos próximos sinais.”

Figura 1.  A mensagem que retorna: como os endocanabinoides modulam a comunicação entre neurônios.

Na transmissão sináptica convencional, os neurotransmissores são liberados pelo terminal pré-sináptico e atuam sobre receptores da célula pós-sináptica. Na sinalização retrógrada, o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), sintetizado sob demanda no compartimento pós-sináptico, alcança receptores CB1 no terminal pré-sináptico, podendo reduzir a entrada de Ca²⁺ e a probabilidade de liberação de neurotransmissores. Esse mecanismo permite à célula pós-sináptica modular a intensidade da transmissão neuronal. Fonte: Elaboração própria, com base em Kano et al. (2009).

Em muitas dessas sinapses, o 2-AG ativa receptores CB1 localizados no terminal pré-sináptico, reduzindo temporariamente a probabilidade de liberação de neurotransmissores. Assim, a célula que recebeu a informação também participa da regulação das mensagens seguintes.

Mas isso não significa simplesmente ligar ou desligar a atividade cerebral. O SEC participa de um processo mais refinado, conhecido como neuromodulação.

Por exemplo, quando a sinalização endocanabinoide reduz a liberação de glutamato, pode diminuir a transmissão excitatória naquela sinapse. Já quando reduz a liberação de GABA, pode diminuir a transmissão inibitória, produzindo consequências diferentes para a atividade do circuito.

“Regular um sinal não significa produzir sempre o mesmo efeito. Tudo depende de qual mensagem está sendo modulada e de onde essa comunicação acontece.”

Embora o 2-AG tenha papel importante na sinalização retrógrada em diversas sinapses, ele não atua sozinho. A anandamida (AEA) também participa da sinalização endocanabinoide, mas apresenta características próprias de produção, metabolismo e interação com alvos celulares. Portanto, essas moléculas não desempenham necessariamente funções idênticas.

E existe outra questão: o que acontece depois que uma mensagem química cumpre sua função?

Assim como uma conversa não precisa continuar indefinidamente, a sinalização celular também necessita de mecanismos que controlem sua duração. É nesse momento que entram as enzimas responsáveis pelo metabolismo dos endocanabinoides.

A FAAH participa principalmente da degradação da anandamida, enquanto a MAGL desempenha papel central na degradação do 2-AG. Essas enzimas contribuem para controlar a disponibilidade dos mensageiros e, consequentemente, a duração de determinadas respostas celulares.

Os receptores também possuem características distintas. O CB1 é amplamente expresso no sistema nervoso e participa de diferentes processos de neuromodulação. Já o CB2 tem papel importante na sinalização de células do sistema imunológico, embora sua distribuição e suas funções não se limitem a esse contexto. Ambos pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G, capazes de iniciar vias de sinalização no interior celular após sua ativação.

Perceba como essas peças se conectam: temos moléculas que transmitem informações, receptores que reconhecem os sinais e enzimas que participam do metabolismo dos mensageiros. Não estamos falando de uma única substância agindo isoladamente, mas de uma rede em que diferentes componentes participam da regulação da comunicação celular.

E existe um detalhe especialmente importante para a genética:

“Receptores e enzimas são proteínas produzidas a partir de informações presentes no DNA.”

Isso significa que a capacidade de uma célula reconhecer e processar determinadas mensagens também está relacionada aos genes que orientam a produção dessas estruturas.

Mas, antes de compreender como as diferenças genéticas podem influenciar esse funcionamento, precisamos explorar outra característica fundamental do SEC: sua participação na capacidade do organismo de se adaptar continuamente às mudanças.

É o que chamamos de homeostase. E ela está longe de significar que tudo no corpo deve permanecer sempre igual.

Homeostase: o equilíbrio do corpo não significa ficar parado

Quando ouvimos a palavra equilíbrio, é comum imaginar algo estável, sem mudanças. Mas o corpo humano funciona de maneira muito diferente. Nossa temperatura varia ao longo do dia, a frequência cardíaca aumenta durante uma caminhada, os níveis de glicose se modificam depois das refeições e diferentes hormônios são liberados conforme as necessidades do organismo.

Essas mudanças não representam, necessariamente, um problema. Pelo contrário, muitas delas são justamente o que permite ao corpo continuar funcionando adequadamente.

Na fisiologia, a homeostase corresponde à manutenção dinâmica das condições internas dentro de limites compatíveis com o funcionamento do organismo. Para isso, diferentes mecanismos regulatórios promovem ajustes contínuos diante de alterações internas e externas.

Pense, por exemplo, no controle da temperatura corporal. Em um dia quente, começamos a suar e a circulação sanguínea na pele se modifica para facilitar a perda de calor. Já em ambientes frios, outros mecanismos entram em ação para conservar e produzir calor. Perceba que o corpo não responde da mesma maneira às duas situações. Ele reconhece condições diferentes e mobiliza respostas distintas para manter a temperatura dentro de limites compatíveis com seu funcionamento.

E o que isso tem a ver com o SEC?

O SEC participa dessa complexa capacidade de regulação. Sua sinalização pode influenciar circuitos envolvidos na percepção da dor, no apetite, na memória e nas respostas ao estresse, além de participar de processos imunológicos. Mas isso não significa que ele controle sozinho todas essas funções. O SEC interage continuamente com outras redes de comunicação, incluindo neurotransmissores, hormônios e mediadores inflamatórios.

“O mais importante é compreender que regular não significa simplesmente aumentar ou diminuir uma função. Significa ajustar uma resposta conforme as necessidades e as condições de cada tecido.”

Lembra da comunicação entre os neurônios que acabamos de conhecer? Vimos que o mesmo mecanismo de sinalização endocanabinoide pode produzir consequências diferentes dependendo do neurotransmissor e do circuito envolvidos. Essa é uma maneira de compreender por que a regulação fisiológica não funciona como um comando único para todo o organismo.

Por isso, não devemos imaginar o SEC como um botão universal que, quando ativado, faz tudo funcionar melhor. Sua atividade é dinâmica: a produção de endocanabinoides, a disponibilidade de receptores e a ação das enzimas podem variar conforme as condições fisiológicas.

E aqui existe uma distinção importante: uma alteração nessa sinalização não significa, necessariamente, que exista uma deficiência ou uma doença. Para compreender seu significado, precisamos considerar o tecido envolvido, as condições do organismo e as evidências disponíveis.

Afinal, se o SEC participa de tantos processos de regulação, o que acontece quando sua sinalização se modifica de maneira persistente? E até que ponto essas alterações podem estar relacionadas ao desenvolvimento de determinadas condições clínicas?

E quando se fala em deficiência endocanabinoide?

Se o SEC participa de tantos processos fisiológicos, será que alterações em seu funcionamento poderiam estar relacionadas a determinadas doenças?

Essa pergunta ganhou destaque com os trabalhos do neurologista e pesquisador Ethan Russo, que propôs a hipótese da deficiência clínica endocanabinoide, conhecida pela sigla CECD (Clinical Endocannabinoid Deficiency).

Ao estudar condições como enxaqueca, fibromialgia e síndrome do intestino irritável, Russo identificou possíveis características compartilhadas, especialmente em relação à dor, à sensibilidade a estímulos e aos mecanismos de regulação fisiológica. Surgia, então, uma questão: será que alterações na sinalização endocanabinoide poderiam participar desses processos?

A hipótese despertou interesse científico, mas existe uma diferença importante entre encontrar uma associação e demonstrar sua causa.

Imagine que pesquisadores identifiquem concentrações diferentes de um endocanabinoide no sangue de pessoas com dor crônica. O resultado merece atenção, mas não esclarece, sozinho, se essa alteração contribuiu para o desenvolvimento da dor, surgiu como consequência dela ou está relacionada a outros processos do organismo.

“Na ciência, encontrar uma associação é o começo de uma investigação, não necessariamente a resposta para ela.”

E há outra pergunta interessante: quando falamos em uma possível deficiência endocanabinoide, estamos falando exatamente da falta de quê?

Da anandamida? Do 2-AG? De alterações na atividade dos receptores ou das enzimas que participam do metabolismo dessas moléculas?

Perceba que não estamos diante de um sistema que funciona como um reservatório, no qual basta repor determinada substância para restabelecer o equilíbrio. A sinalização endocanabinoide depende de onde os mensageiros são produzidos, de como são reconhecidos e das condições fisiológicas em que atuam.

A hipótese da CECD encontra respaldo em pesquisas pré-clínicas e evidências clínicas que ampliam nossa compreensão sobre alterações na sinalização endocanabinoide. Embora ainda não existam critérios diagnósticos padronizados, esses conhecimentos, associados aos resultados de ensaios clínicos com canabinoides em indicações específicas, oferecem fundamentos para investigar estratégias de modulação do SEC, sempre considerando a avaliação clínica individualizada.

Isso não diminui a importância da proposta de Russo. Pelo contrário, ela abriu espaço para investigar relações entre a sinalização endocanabinoide e condições clínicas que ainda apresentam muitas perguntas sem resposta.

“Uma hipótese científica não precisa ser uma certeza para nos ajudar a fazer perguntas melhores.”

E essas perguntas nos levam além da quantidade de endocanabinoides. Alimentação, atividade física, sono e exposição prolongada ao estresse podem influenciar aspectos dessa sinalização. Os fitocanabinoides também interagem com diferentes alvos biológicos, embora isso não signifique que todos apresentem benefícios clínicos demonstrados.

Mas existe uma dimensão que ainda precisamos explorar: por que receptores e enzimas podem apresentar diferenças de funcionamento entre as pessoas?

Parte dessa resposta está nas informações genéticas que orientam a produção dessas proteínas.

De onde vêm as instruções para que nossas células produzam receptores e enzimas?

A resposta está no DNA.

Do DNA à proteína: a biblioteca e suas mensagens.

Se os receptores reconhecem mensagens químicas e as enzimas ajudam a controlar sua duração, de onde vêm as instruções para produzir essas estruturas?

A resposta está no DNA (ácido desoxirribonucleico), molécula que armazena a informação genética do nosso organismo. Sua linguagem é formada por apenas quatro bases nitrogenadas: adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G).

Essas bases fazem parte de pequenas unidades chamadas nucleotídeos, que se organizam em duas longas fitas, formando a conhecida dupla hélice do DNA. Imagine uma escada em espiral: os pares de bases formam seus degraus, com A se ligando a T e C a G. Mas o mais interessante está na ordem dessas letras ao longo de cada fita. É essa sequência que carrega a informação genética.

Parece pouco, não é? Mas essas quatro letras, organizadas em bilhões de posições, compõem sequências que participam da construção e do funcionamento de uma extraordinária diversidade de estruturas biológicas.

Podemos imaginar o DNA como uma grande biblioteca de receitas. Os genes correspondem a trechos que contêm instruções específicas, muitos deles responsáveis por orientar a produção de proteínas. São essas moléculas que desempenham inúmeras funções: reconhecem sinais químicos, aceleram reações, transportam substâncias e participam da comunicação entre as células.

Mas pense em uma biblioteca: possuir milhares de livros não significa consultar todos ao mesmo tempo.

Um neurônio e uma célula do fígado, por exemplo, possuem praticamente o mesmo DNA. O que muda é a maneira como utilizam parte dessas informações, de acordo com suas funções e com os sinais que recebem.

“O que muda não é apenas a informação genética que carregamos, mas também como ela é utilizada.”

E como uma informação armazenada no DNA se transforma em algo capaz de atuar dentro de uma célula?

Para produzir uma proteína, a célula primeiro utiliza as instruções de um gene para sintetizar uma molécula de RNA mensageiro. Esse processo é chamado de transcrição. Em seguida, os ribossomos leem a sequência do RNA e organizam aminoácidos na ordem necessária para formar uma cadeia proteica. Essa etapa recebe o nome de tradução. Depois, a cadeia precisa adquirir uma estrutura adequada e, em muitos casos, passar por outras modificações para desempenhar sua função.

Figura 2. Do DNA às proteínas: como são produzidos os receptores e as enzimas do SEC?Tudo começa no DNA, que contém as informações genéticas necessárias para a produção de proteínas. Na transcrição, a RNA polimerase utiliza o DNA como molde para produzir o RNA mensageiro (mRNA). Em seguida, durante a tradução, o ribossomo lê as instruções do mRNA, enquanto os RNAs transportadores (tRNAs) levam os aminoácidos que formarão uma cadeia polipeptídica. Essa cadeia poderá se dobrar e passar por outras etapas até originar uma proteína funcional. No sistema endocanabinoide (SEC), os genes CNR1 e CNR2 contêm as instruções para produzir os receptores CB1 e CB2, que participam da comunicação celular. Já os genes FAAH e MGLL codificam enzimas que atuam na degradação de endocanabinoides, como a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), respectivamente. A produção dessas proteínas varia conforme o tipo celular e a regulação da atividade dos genes. Fonte: Elaboração própria, com base em princípios de biologia molecular e em Cristino, Bisogno e Di Marzo (2020).

É nesse percurso, do gene à proteína funcional, que começamos a compreender a relação entre genética e sinalização endocanabinoide.

O gene CNR1, por exemplo, codifica o receptor CB1, enquanto CNR2 codifica o CB2. Já FAAH contém as instruções para produzir a enzima FAAH, envolvida principalmente na degradação da AEA. O gene MGLL, por sua vez, codifica a monoacilglicerol lipase (MAGL), responsável por uma das principais vias de degradação do 2-AG.

Lembra das mensagens químicas que conhecemos anteriormente? 

Para que essa comunicação aconteça, o organismo precisa produzir tanto as proteínas capazes de reconhecer os sinais quanto aquelas que participam de seu metabolismo.

Mas existe uma característica da nossa biologia que torna essa história ainda mais interessante: as instruções genéticas não são absolutamente idênticas entre todas as pessoas.

Pequenas diferenças na sequência do DNA, chamadas de variantes genéticas, fazem parte da diversidade humana. Muitas não apresentam consequências funcionais conhecidas; outras podem modificar a quantidade, a estrutura ou a atividade de determinadas proteínas.

“Imagine duas receitas para preparar o mesmo prato. A mudança de um ingrediente pode não fazer diferença alguma, mas, dependendo de qual ingrediente foi alterado, o resultado pode ser diferente.”

Um exemplo estudado na sinalização endocanabinoide é a variante rs324420 do gene FAAH. Essa alteração modifica um aminoácido da proteína, substituindo uma prolina por uma treonina na posição 129, conhecida como P129T.

Em estudos experimentais, essa variante foi associada à menor estabilidade da enzima e à redução de sua atividade. Como a FAAH participa da degradação da anandamida, alterações em seu funcionamento podem influenciar a disponibilidade desse endocanabinoide em determinados contextos biológicos.

Isso ajuda a explicar por que diferenças genéticas podem participar da variabilidade individual, embora uma única variante não seja suficiente para determinar como uma pessoa responderá clinicamente aos canabinoides.

E existe outra dimensão dessa história que merece atenção.

Ter um gene não significa produzir sua proteína sempre na mesma quantidade. A atividade gênica varia entre tecidos, ao longo do desenvolvimento e diante de diferentes estímulos fisiológicos. Um receptor pode ser mais abundante em determinado tipo celular, enquanto uma enzima pode apresentar níveis diferentes de expressão em outro.

No SEC, isso também acontece com proteínas como CB1, CB2, FAAH e MAGL. Sua produção depende de mecanismos de regulação da expressão gênica, que envolvem fatores de transcrição, sinais intracelulares e processos que controlam a utilização das informações presentes no DNA.

Entre esses processos estão mecanismos epigenéticos, como a metilação do DNA e determinadas modificações nas histonas, proteínas que participam da organização do material genético. Essas marcas podem influenciar o acesso a regiões do genoma e sua atividade, sem alterar a sequência das bases A, T, C e G.

A epigenética, portanto, não explica sozinha toda a regulação gênica. Ela integra um conjunto mais amplo de mecanismos pelos quais as células ajustam sua atividade, inclusive em resposta a condições fisiológicas e ambientais.

E aqui surge uma questão incrível: se duas células podem carregar praticamente o mesmo DNA, como fatores biológicos e ambientais participam das diferenças na maneira como essas informações são utilizadas?

É nessa relação entre genética, ambiente e atividade celular que a epigenética nos convida a olhar além da sequência do DNA.

Epigenética: o DNA não muda, mas sua leitura pode mudar

Imagine duas células do nosso organismo: um neurônio e uma célula muscular. Ambas carregam praticamente o mesmo DNA, mas desempenham funções completamente diferentes. Como isso é possível?

Na seção anterior, conhecemos os mecanismos que permitem às células utilizar suas informações genéticas de maneiras distintas. A epigenética acrescenta uma perspectiva importante a essa história: determinadas modificações químicas no DNA e nas histonas podem influenciar a atividade dos genes sem alterar sua sequência.

Essas modificações participam da organização da cromatina e podem tornar determinadas regiões do genoma mais ou menos acessíveis à maquinaria celular. Dependendo do local em que ocorrem e das proteínas envolvidas, podem favorecer ou dificultar a transcrição de genes, contribuindo para diferenças de expressão gênica entre tecidos, etapas do desenvolvimento e condições fisiológicas.

Lembra da nossa biblioteca de receitas? Imagine que algumas páginas estejam mais acessíveis para consulta, enquanto outras permaneçam guardadas ou sejam consultadas com menor frequência. As instruções continuam ali, mas a maneira como são utilizadas pode mudar.

“O DNA guarda a informação, mas a maneira como nossas células a utilizam também conta parte da história.”

Essa capacidade de regulação participa do desenvolvimento, da diferenciação celular e da adaptação do organismo a diferentes condições fisiológicas. E aqui encontramos uma conexão interessante com o ambiente.

Alimentação, envelhecimento, atividade física e exposição prolongada ao estresse são estudados por suas relações com modificações epigenéticas. Isso não significa que cada hábito provoque uma alteração específica e previsível nos genes, mas revela como experiências e condições biológicas podem participar da regulação da atividade celular.

E onde entra o SEC nessa história?

A produção de receptores e enzimas envolvidos na sinalização endocanabinoide não depende apenas das instruções presentes no DNA. Ela também varia conforme o tecido, o tipo celular e os mecanismos que regulam a expressão de genes como CNR1, CNR2, FAAH e MGLL.

Estudos experimentais investigam, por exemplo, como modificações epigenéticas podem participar da regulação de componentes do SEC em processos relacionados ao estresse, à inflamação e à plasticidade neuronal.

Mas essa relação não acontece necessariamente em uma única direção. A própria sinalização endocanabinoide também vem sendo estudada por sua capacidade de influenciar vias celulares associadas à regulação epigenética.

Perceba o que isso representa: estamos falando de mecanismos que podem interagir, responder a estímulos e participar de mudanças na atividade das células ao longo do tempo.

“A informação genética não existe isolada do organismo que a carrega. Ela participa de uma biologia que está em constante interação com o ambiente.”

Isso não significa que toda mudança na expressão de um gene seja epigenética. Fatores de transcrição, sinais intracelulares e outros processos também participam dessa regulação. A epigenética integra esse conjunto de mecanismos, oferecendo uma perspectiva importante para compreender a plasticidade biológica.

No SEC, genética e epigenética não competem por uma explicação. Elas ajudam a investigar dimensões diferentes de um mesmo fenômeno: enquanto variantes genéticas podem influenciar características funcionais de receptores e enzimas, mecanismos epigenéticos participam da regulação de sua expressão em determinados contextos.

E talvez essa seja uma das questões mais interessantes para a pesquisa com canabinoides: compreender não apenas como essas moléculas interagem com seus alvos, mas também como essa interação se relaciona com os mecanismos celulares que regulam sua atividade.

Afinal, se nossa biologia responde continuamente ao ambiente, que papel fatores como sono, alimentação, atividade física e estresse podem desempenhar na sinalização endocanabinoide?

O endocanabinoidoma: muito além dos receptores CB1 e CB2

Até aqui, vimos como a AEA e o 2-AG participam da comunicação celular, interagindo com receptores e enzimas que regulam sua sinalização. Mas o avanço da pesquisa revelou algo fascinante: o SEC não se resume aos receptores CB1 e CB2. Ele faz parte de uma organização bioquímica mais ampla, conectada a diferentes mecanismos de regulação do organismo.

É dessa compreensão que surge o conceito de endocanabinoidoma, também conhecido como SEC expandido. A partir das contribuições de pesquisadores como Vincenzo Di Marzo, Luigia Cristino e Tiziana Bisogno, passamos a reconhecer uma rede que inclui outros mediadores lipídicos, enzimas compartilhadas e alvos moleculares que ultrapassam os receptores canabinoides clássicos.

Para visualizar essa expansão, vale conhecer duas moléculas produzidas pelo próprio organismo: a palmitoiletanolamida (PEA) e a oleoiletanolamida (OEA). Ambas pertencem à família das N-aciletanolaminas, assim como a AEA, mas apresentam funções diferentes. A PEA é investigada por sua participação na modulação da inflamação e da nocicepção, enquanto a OEA está relacionada à saciedade e ao metabolismo energético.

Entre seus alvos está o PPAR-α, um receptor nuclear que participa da regulação de genes associados ao metabolismo e à resposta inflamatória. Outro exemplo é o TRPV1, um canal iônico envolvido na percepção de calor e na nocicepção, que também pode ser ativado pela AEA.

Figura 3. O endocanabinoidoma: como os mediadores, receptores e enzimas formam uma rede de comunicação celular.

O sistema endocanabinoide vai além dos receptores CB1 e CB2. A figura apresenta como a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), principais endocanabinoides, integram uma rede mais ampla de sinalização que também envolve mediadores lipídicos relacionados, como a palmitoiletanolamida (PEA) e a oleoiletanolamida (OEA). Essa rede inclui diferentes alvos moleculares, como TRPV1, PPAR-α e GPR55, associados à regulação de processos como neurotransmissão, percepção da dor, resposta inflamatória e metabolismo. A figura também destaca que esses mediadores são produzidos a partir de lipídios celulares e metabolizados por enzimas específicas, como NAPE-PLD e DAGLα/β, envolvidas em vias de síntese, e FAAH, NAAA e MAGL, relacionadas à sua degradação. As interações e os efeitos variam conforme o mediador, o tecido e o contexto fisiológico, evidenciando a complexidade e a capacidade reguladora do endocanabinoidoma. Fonte: Elaboração própria, com base em Cristino, Bisogno e Di Marzo (2020) e em conceitos consolidados da biologia molecular e da farmacologia do SEC.

“Compartilhar uma família química não significa desempenhar a mesma função. Na biologia, o efeito de uma molécula depende tanto de sua estrutura quanto do receptor que encontra e do tecido em que atua.”

E essa diversidade fica ainda mais interessante quando olhamos para o cérebro.

No SNC, o SEC participa da modulação de circuitos GABAérgicos e glutamatérgicos. O GABA atua como principal neurotransmissor inibitório, enquanto o glutamato é o principal neurotransmissor excitatório. Em muitas sinapses, a ativação de CB1 nas terminações nervosas reduz a liberação desses mensageiros, contribuindo para ajustar a intensidade da comunicação neuronal.

Mas o cérebro não funciona por vias isoladas. Alterações na atividade de circuitos GABAérgicos e glutamatérgicos podem repercutir sobre sistemas dopaminérgicos, envolvidos na motivação, na recompensa e no movimento. Também existem interações com vias serotoninérgicas, relacionadas ao humor e a outras funções, e noradrenérgicas, importantes para a atenção, a vigilância e as respostas ao estresse.

Pense em uma orquestra. Cada instrumento possui sua função e sua maneira de produzir som, mas a música depende da interação entre todos eles. O SEC participa desses ajustes, influenciando a intensidade e a duração de determinados sinais. No cérebro, porém, não existe um único maestro: essa regulação é distribuída entre diferentes circuitos e muda conforme a região e o estado fisiológico.

Essa comunicação também alcança o sistema endócrino. O SEC interage com o eixo hipotálamo–hipófise–adrenal (HHA), responsável por coordenar parte da resposta hormonal ao estresse. Os glicocorticoides, como o cortisol, podem modificar a sinalização endocanabinoide, enquanto essa sinalização participa dos mecanismos que regulam a atividade do próprio eixo.

É uma relação de mão dupla, que nos ajuda a compreender como diferentes sistemas participam da adaptação do organismo.

E como podemos observar parte dessas relações na prática clínica?

Na prática clínica, algumas dessas relações podem ser investigadas por meio de avaliações hormonais e laboratoriais, sempre conforme a indicação. A curva de cortisol salivar, realizada com coletas em horários definidos, permite estudar aspectos do ritmo diário de secreção desse hormônio. Já as catecolaminas fracionadas e seus metabólitos possuem aplicações diagnósticas específicas e não devem ser interpretados como medidas gerais da resposta ao estresse.

Também precisamos distinguir a atividade dos neurotransmissores no SNC das concentrações encontradas em amostras periféricas. Serotonina, GABA e dopamina participam de circuitos relacionados ao humor, ao sono, à atenção e à regulação neuronal, mas suas dosagens no sangue ou na urina não traduzem diretamente o funcionamento dessas vias no cérebro.

Esses exames podem oferecer informações relevantes quando existe uma indicação clínica bem definida. Entretanto, nenhum deles permite medir diretamente a atividade do SEC ou determinar a resposta individual aos fitocanabinoides. É a interpretação conjunta da história clínica, dos sintomas, dos medicamentos utilizados e da evolução do paciente que dá significado aos resultados.

“Individualizar não é procurar um exame que revele a dose perfeita. É compreender o organismo, interpretar os achados no contexto clínico e acompanhar como cada pessoa responde à intervenção.”

Essa mesma perspectiva nos aproxima da farmacologia da cannabis.

Se o endocanabinoidoma reúne diferentes alvos moleculares, faz sentido investigar como os fitocanabinoides interagem com essa diversidade. O THC apresenta atividade agonista parcial em CB1 e CB2, enquanto CBD, CBG e CBN possuem perfis farmacológicos próprios, com interações que variam conforme o alvo, a concentração e o modelo estudado.

É nesse cenário que as formulações padronizadas, ou blends, ganham relevância. Associações como THC/CBD já foram avaliadas em ensaios clínicos para indicações específicas, enquanto composições que incluem CBG e CBN ampliam as possibilidades de investigação sobre mecanismos complementares e diferentes respostas terapêuticas.

Aqui também encontramos o conceito de efeito entourage, ou efeito comitiva que propõe a possibilidade de diferentes compostos da cannabis influenciarem mutuamente suas ações. Essas interações podem assumir características distintas, incluindo efeitos aditivos, sinérgicos ou até antagônicos, dependendo das moléculas, das proporções e do contexto estudado. A sinergia farmacológica ocorre quando uma associação produz um efeito superior ao esperado pela soma das ações individuais, segundo um modelo de comparação apropriado. Investigar essas relações permite compreender melhor o comportamento das formulações e identificar em quais condições determinadas combinações podem oferecer vantagens.

E há um detalhe importante para compreender a individualização: duas pessoas podem utilizar o mesmo frasco, com a mesma composição e concentração, mas receber quantidades diferentes de THC, CBD, CBG ou CBN conforme a dose administrada. Mesmo quando a dose é equivalente, a resposta pode variar em razão da exposição ao composto, da distribuição dos alvos moleculares e das características de cada organismo.

O endocanabinoidoma nos ajuda a compreender parte dessa diversidade, enquanto a genética, a farmacocinética e a farmacodinâmica acrescentam outras dimensões à interpretação clínica.

É por isso que estudar os canabinoides significa olhar além de uma molécula isolada. Significa investigar como diferentes compostos, receptores, mediadores e condições fisiológicas participam da resposta biológica, abrindo caminhos para o desenvolvimento de formulações e estratégias terapêuticas cada vez mais individualizadas.

Alimentação, exercício, microbiota, sono e estresse: o ambiente também participa!

Se nossos genes ajudam a explicar parte das diferenças individuais e o endocanabinoidoma revela a complexidade da comunicação celular, existe algo igualmente importante nessa relação: o ambiente em que vivemos e as experiências que acompanham nossa história biológica.

O SEC participa de processos relacionados ao metabolismo, à atividade neuronal e à resposta ao estresse. Sua sinalização acompanha as condições fisiológicas do organismo e pode variar conforme o tecido, os estímulos recebidos e as necessidades de adaptação. É nessa relação que alimentação, exercício físico, microbiota intestinal, sono e estresse encontram espaço na pesquisa sobre os endocanabinoides.

A alimentação é um bom exemplo. AEA e 2-AG são mediadores lipídicos sintetizados a partir de precursores presentes nas membranas celulares, especialmente derivados do ácido araquidônico, pertencente à família ômega-6. A composição dessas membranas e a disponibilidade de ácidos graxos participam da formação de moléculas envolvidas na sinalização celular.

Pesquisadores demonstraram, em um estudo publicado na Nature Neuroscience, que a deficiência alimentar de ômega-3 comprometeu mecanismos de plasticidade sináptica mediados por endocanabinoides em modelos animais. Essa relação entre nutrição e neurobiologia amplia nossa compreensão sobre como os lipídios da dieta podem influenciar processos envolvidos na comunicação entre neurônios.

“Aquilo que comemos não altera simplesmente um receptor. Pode modificar a disponibilidade de moléculas que participam da comunicação entre as células.”

O exercício físico também participa dessa dinâmica. Estudos realizados em humanos identificaram elevações transitórias de AEA circulante após determinadas modalidades e intensidades de atividade física. Essa resposta tem sido relacionada à adaptação ao esforço e investigada em mecanismos associados ao bem-estar, à modulação da dor e à recuperação fisiológica. A duração, a intensidade e as características individuais influenciam essas variações, mostrando que a atividade física também se relaciona com o metabolismo dos endocanabinoides.

No intestino, a relação se estende à microbiota, formada por microrganismos que participam do metabolismo de nutrientes e da produção de substâncias biologicamente ativas. Pesquisas conduzidas por Muccioli e colaboradores demonstraram, em modelos experimentais, conexões entre a microbiota intestinal, a sinalização endocanabinoide, a permeabilidade intestinal e o metabolismo do tecido adiposo.

Estudos posteriores aprofundaram essa relação ao investigar como mudanças na composição da microbiota e na ingestão de ácidos graxos se associam a diferentes mediadores do endocanabinoidoma. Em humanos, essas associações também vêm sendo estudadas, aproximando a microbiologia intestinal da bioquímica dos lipídios e da fisiologia metabólica.

A comunicação entre microbiota e endocanabinoidoma ocorre em uma rede de interações que envolve o ambiente intestinal, a resposta inflamatória, a integridade da barreira epitelial e o metabolismo energético. Essa área de investigação tem contribuído para ampliar a compreensão das relações entre o intestino e outros sistemas fisiológicos.

O sono e o estresse também participam dessa regulação. Componentes da sinalização endocanabinoide apresentam oscilações ao longo do ciclo diário e interagem com circuitos envolvidos no sono, na vigília e nas respostas adaptativas. Como vimos anteriormente, a comunicação com o eixo HHA estabelece uma relação recíproca entre mediadores endocanabinoides e sinais hormonais, incluindo o cortisol.

Alterações persistentes na qualidade do sono e na exposição ao estresse podem acompanhar mudanças nesses mecanismos, com repercussões investigadas sobre a atividade neuronal, o metabolismo e a regulação neuroendócrina. São processos que se relacionam continuamente, acompanhando as condições fisiológicas e ambientais de cada indivíduo.

“Nosso DNA não funciona separado da nossa história biológica. Os genes estabelecem possibilidades; o ambiente participa das condições em que essas possibilidades se manifestam.”

Figura 4. O DNA não atua sozinho: como o ambiente influencia a regulação gênica e o funcionamento celular.

O DNA contém as informações genéticas que orientam o funcionamento das nossas células, mas não determina, sozinho, como elas respondem às diferentes condições do organismo. A figura mostra como fatores como alimentação, atividade física, microbiota intestinal, sono e estresse podem influenciar processos de regulação gênica, sinalização celular e metabolismo. Essas influências participam da regulação da atividade dos genes e da disponibilidade de mediadores lipídicos, incluindo aqueles relacionados ao sistema endocanabinoide. Isso não significa que esses fatores modifiquem necessariamente a sequência do DNA ou produzam os mesmos efeitos em todas as pessoas. As respostas biológicas dependem de uma interação dinâmica entre características genéticas, tipo celular, condições fisiológicas e ambiente, ajudando a explicar por que cada organismo pode responder de maneira diferente. Fonte: Elaboração própria, com base em Cristino, Bisogno e Di Marzo (2020), Lafourcade et al. (2011), Raichlen et al. (2013) e Muccioli et al. (2010).

Essa relação aproxima a genética, regulação da expressão gênica, epigenética e metabolismo. A influência do ambiente sobre a atividade celular não se limita a um único mecanismo: envolve modificações na disponibilidade de substratos, na sinalização molecular e nos processos que regulam a expressão dos genes. Compreender essas interações é parte importante da investigação sobre a variabilidade biológica e as respostas individuais.

Na prática clínica, alimentação, atividade física, qualidade do sono, condições metabólicas e exposição ao estresse integram a avaliação do contexto fisiológico do paciente. Essas informações contribuem para a interpretação dos sinais e sintomas, para o planejamento de intervenções individualizadas e para o acompanhamento da resposta clínica.

A individualização do cuidado começa justamente por reconhecer que nenhum organismo responde fora do contexto em que vive. 

Nossa biologia carrega a informação genética, mas também expressa as relações construídas entre o ambiente, o metabolismo e os mecanismos de adaptação ao longo da vida.

Farmacocinética e farmacodinâmica: por que a mesma dose pode produzir efeitos diferentes?

Voltemos à pergunta que acompanha nossa investigação: por que duas pessoas podem receber a mesma quantidade de um canabinoide e apresentar respostas tão diferentes?

A farmacologia nos ajuda a compreender essa diversidade por dois caminhos complementares. A farmacocinética acompanha o percurso de uma substância pelo organismo, desde sua absorção e distribuição até o metabolismo e a eliminação. A farmacodinâmica investiga como essa molécula interage com receptores, enzimas e outros alvos biológicos, influenciando diferentes processos fisiológicos.

Quando estudamos THC, CBD e CBN, percebemos que pertencer à mesma família de moléculas não significa atuar da mesma maneira. O THC apresenta atividade agonista parcial em CB1 e CB2, mas seus efeitos dependem da distribuição desses receptores e das vias celulares envolvidas. No SNC, CB1 participa da modulação da neurotransmissão, enquanto CB2 está relacionado, entre outras funções, à regulação de processos imunológicos e inflamatórios.

O CBD percorre outros caminhos farmacológicos. Sua atividade não depende de uma ativação clássica de CB1 ou CB2, envolvendo também TRPV1, vias serotoninérgicas e mecanismos de modulação da sinalização endocanabinoide. Assim, mesmo quando duas moléculas interagem com componentes de uma mesma rede biológica, suas propriedades farmacológicas e os efeitos produzidos podem ser distintos.

O CBN também desperta interesse na pesquisa sobre o sono. Estudos clínicos começaram a investigar seus efeitos sobre os despertares noturnos e outros aspectos do repouso, tanto isoladamente quanto em associação com CBD. Os resultados já oferecem informações relevantes, embora ainda sejam necessários estudos adicionais para compreender melhor suas aplicações, as diferenças entre formulações e os perfis de resposta observados.

“Na farmacologia, não basta conhecer a molécula ou o receptor. Precisamos compreender onde essa interação acontece, quais vias celulares participam dela e como o organismo transforma essa comunicação em uma resposta biológica.”

Mas conhecer os mecanismos de ação é apenas parte da explicação. Também precisamos compreender quanto da substância alcança a circulação, como se distribui pelos tecidos e quais transformações sofre durante seu metabolismo.

Nos óleos contendo canabinoides, a proporção absorvida pela mucosa oral depende da formulação, do tempo de contato e das condições de administração. A fração deglutida segue pelo trato gastrointestinal e pode sofrer metabolismo de primeira passagem, especialmente no fígado. A presença de alimentos, sobretudo refeições ricas em gorduras, também pode modificar significativamente a exposição sistêmica de determinados canabinoides, como demonstrado em estudos farmacocinéticos com CBD.

No fígado, enzimas do citocromo P450 participam dessas transformações. A CYP2C9 está envolvida na formação do 11-hidroxi-THC (11-OH-THC), metabólito também farmacologicamente ativo. No metabolismo do CBD, destacam-se, entre outras vias, CYP2C19 e CYP3A4.

Esse percurso não acontece da mesma maneira em todos os organismos. Variantes genéticas, função hepática, composição da formulação e interações medicamentosas podem modificar a concentração das substâncias e de seus metabólitos.

Um exemplo clínico importante é a associação entre CBD e clobazam, utilizada em determinadas epilepsias. O CBD pode inibir a enzima CYP2C19, envolvida no metabolismo do N-desmetilclobazam, metabólito ativo do clobazam, aumentando sua exposição no organismo. Além disso, variantes genéticas do CYP2C19 podem influenciar a atividade dessa enzima e contribuir para diferenças individuais no metabolismo. Essas interações podem intensificar a sonolência e a sedação, influenciando a tolerabilidade e reforçando a importância do acompanhamento clínico e da individualização da titulação terapêutica.

Figura 5. Da formulação à resposta: por que a mesma dose não produz necessariamente o mesmo efeito?

A figura mostra como a composição de uma formulação, incluindo fitocanabinoides, terpenos e flavonoides, participa de uma sequência de processos que influenciam a resposta do organismo. A quantidade administrada de cada composto depende de sua concentração e do volume utilizado, não podendo ser determinada apenas pelo número de gotas. Após a administração, a farmacocinética envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação das substâncias, determinando sua exposição ao longo do tempo. Já a farmacodinâmica compreende as interações com receptores, enzimas e outros alvos moleculares, que podem contribuir para diferentes efeitos biológicos. Características genéticas, condições fisiológicas, medicamentos concomitantes e via de administração também influenciam esses processos, ajudando a explicar por que uma mesma dose pode produzir exposições, efeitos e tolerabilidade diferentes entre indivíduos. Assim, a resposta aos fitocanabinoides resulta da interação entre a composição administrada, o funcionamento do organismo e suas particularidades biológicas. Fonte: Elaboração própria, com base em Birnbaum et al. (2019), Geffrey et al. (2015), Millar et al. (2018) e Russo (2011).

“A mesma dose não significa a mesma exposição, e a mesma exposição não garante a mesma resposta.”

É justamente nessa diferença entre dose, metabolismo e efeito que a genética acrescenta informações importantes à compreensão da resposta individual.

Exames genéticos, farmacogenética e toxicogenômica: o que podemos investigar?

Dentro das nossas células, o DNA está organizado principalmente no núcleo, onde guarda as informações genéticas que orientam o desenvolvimento e o funcionamento do organismo. Essas instruções participam da produção de proteínas, da organização dos tecidos e de inúmeros processos celulares. Investigar suas variantes pode ajudar a compreender a origem de determinadas condições clínicas e reconhecer características relacionadas ao metabolismo e à resposta aos medicamentos.

Uma das ferramentas utilizadas é o sequenciamento do exoma, que analisa grande parte das regiões do DNA responsáveis pela codificação de proteínas. Retomando a analogia da nossa biblioteca genética, é como examinar os trechos das instruções que orientam a produção de componentes essenciais às células.

Essa investigação tem especial importância nas doenças raras e nos transtornos complexos do neurodesenvolvimento. Em algumas formas raras de autismo sindrômico, alterações genéticas específicas estão associadas a condições que também podem envolver deficiência intelectual, dificuldades de linguagem, alterações motoras e outras manifestações neurológicas. Conhecer os mecanismos moleculares envolvidos permite compreender melhor a diversidade dessas apresentações clínicas.

Entre os genes estudados nesse contexto estão SPTBN1, ARID1A e KDM6B.

O SPTBN1 codifica a βII-espectrina, proteína fundamental para a organização do citoesqueleto e a arquitetura neuronal. O ARID1A integra o complexo SWI/SNF, envolvido na remodelação da cromatina e na regulação do acesso às informações do DNA. Já o KDM6B codifica uma enzima que participa da desmetilação de histonas, influenciando a expressão gênica e processos relacionados à diferenciação celular.

Embora desempenhem funções diferentes, esses genes participam de mecanismos importantes para a formação e a organização do sistema nervoso. Variantes patogênicas estão associadas a condições neurogenéticas raras que, em determinados indivíduos, podem incluir manifestações do espectro autista e outros comprometimentos do desenvolvimento.

Essa relação mostra por que o autismo sindrômico não pode ser compreendido apenas por suas manifestações comportamentais. Em algumas dessas condições, existe uma alteração molecular identificável que participa de processos mais amplos do desenvolvimento neuronal, e sua investigação pode contribuir para uma avaliação clínica mais precisa.

Identificar uma variante, entretanto, não significa necessariamente estabelecer sua participação em uma doença. Quando classificada como VUS, ou variante de significado incerto, ainda faltam evidências suficientes para determinar sua relevância clínica. A interpretação considera características moleculares, frequência populacional, estudos funcionais, informações familiares e a relação com as manifestações observadas.

É importante distinguir duas perguntas científicas: quais alterações genéticas contribuem para determinada condição neurológica e quais variantes podem influenciar a resposta a um medicamento. Genes como SPTBN1, ARID1A e KDM6B ajudam a investigar mecanismos associados ao neurodesenvolvimento, mas sua identificação não permite, por si só, prever eficácia, segurança ou dose de canabinoides. A farmacogenética aborda outra dimensão, investigando variantes relacionadas ao metabolismo e à resposta farmacológica, sempre considerando o nível de evidência disponível para sua aplicação clínica

“O DNA pode nos mostrar onde investigar. A ciência precisa demonstrar o significado daquilo que encontramos.”

A partir dessa compreensão, duas áreas ampliam as possibilidades de investigação. A farmacogenética estuda como diferenças genéticas podem influenciar o metabolismo, a eficácia e a tolerabilidade dos medicamentos. A toxicogenômica investiga como substâncias químicas interagem com genes e processos celulares, incluindo mecanismos relacionados à expressão gênica, à resposta ao estresse oxidativo e à toxicidade.

Na pesquisa sobre o neurodesenvolvimento, essa integração permite investigar como vias relacionadas à organização neuronal e à regulação genética respondem a diferentes exposições.

O SPTBN1, por exemplo, participa da manutenção da arquitetura celular dos neurônios. Para investigar como genes e substâncias químicas podem se relacionar, pesquisadores utilizam bases de dados como a Comparative Toxicogenomics Database (CTD), que reúne informações publicadas sobre interações entre genes, compostos químicos e processos biológicos.

Entre as substâncias estudadas em pesquisas sobre sinalização celular estão a quercetina e a apigenina, flavonoides de origem vegetal investigados por suas relações com mecanismos inflamatórios e respostas ao estresse oxidativo. O cruzamento dessas informações com dados genéticos permite formular novas perguntas sobre possíveis interações moleculares. Entretanto, uma associação registrada em uma base de dados não demonstra, isoladamente, que determinada substância modifique a função de um gene em condições clínicas específicas. Para compreender seu significado, é necessário examinar os estudos originais, os modelos utilizados e as evidências funcionais disponíveis.

Já ARID1A e KDM6B participam de mecanismos de remodelação da cromatina e regulação epigenética. Sua atividade se relaciona à forma como as células utilizam a informação genética durante o desenvolvimento e respondem às condições fisiológicas e ambientais.

“A genética ajuda a compreender a estrutura biológica de uma condição; a toxicogenômica investiga como as exposições podem influenciar os processos celulares envolvidos.”

Pense agora em uma pessoa com uma condição neurológica complexa, que apresenta alterações persistentes do sono ou crises epilépticas. Durante o acompanhamento, compreender sua resposta a uma formulação exige observar mais do que a quantidade administrada.

É necessário considerar como seus componentes são absorvidos e metabolizados, quais medicamentos são utilizados simultaneamente e como essas substâncias interagem com mecanismos envolvidos na excitabilidade neuronal, no sono e na regulação celular. Uma alteração metabólica pode aumentar a exposição a determinado composto; uma interação farmacológica pode modificar sua atividade; e características genéticas podem participar da variabilidade dessas respostas.

Essas relações ajudam a compreender por que uma intervenção pode favorecer determinados parâmetros clínicos em uma pessoa e apresentar tolerabilidade diferente em outra. A investigação toxicogenômica acrescenta informações sobre vias celulares potencialmente envolvidas, enquanto a avaliação clínica permite acompanhar as manifestações observadas ao longo do tratamento.

Na epilepsia, encontramos um exemplo importante dessa integração. Variantes de CYP2C19 associadas à redução da atividade enzimática podem diminuir a eliminação do N-desmetilclobazam, aumentando sua exposição sistêmica. Conhecer esse perfil metabólico pode contribuir para decisões relacionadas à posologia e ao acompanhamento da tolerabilidade.

Quando o CBD integra o tratamento, sua interação com essa mesma via metabólica acrescenta outra variável. Genética, farmacocinética e acompanhamento clínico passam a fazer parte de um mesmo raciocínio terapêutico, especialmente em pacientes que utilizam diferentes medicamentos.

E onde entra o SEC expandido?

Ao reunir mediadores lipídicos, receptores, enzimas e outras vias de sinalização, o endocanabinoidoma amplia nossa compreensão dos mecanismos envolvidos na ação dos fitocanabinoides. Suas conexões com processos neuronais, metabólicos e imunológicos permitem investigar respostas que não se limitam à interação direta com CB1 e CB2.

Essa perspectiva também aproxima a farmacologia da toxicogenômica. Enquanto uma área investiga como os compostos interagem com seus alvos e são processados pelo organismo, a outra permite explorar como diferentes exposições se relacionam com mecanismos genômicos e celulares. Juntas, contribuem para compreender a complexidade biológica que acompanha cada resposta.

“Individualizar não é apenas escolher uma dose: é compreender como aquele organismo metaboliza, responde e se adapta às substâncias com as quais interage.”

O exoma, a farmacogenética e a toxicogenômica oferecem informações diferentes, mas complementares. A investigação genética pode esclarecer mecanismos associados a uma condição clínica; o estudo do metabolismo ajuda a compreender o percurso das substâncias; e a análise das interações celulares amplia as possibilidades de investigação sobre seus efeitos. A história clínica e a evolução do paciente permitem reunir essas informações em uma avaliação individualizada.

“Conhecer as particularidades de cada organismo é fundamental para compreender por que uma mesma substância pode produzir respostas tão diferentes.”

Quando uma pessoa utiliza um canabinoide, não é apenas a molécula que importa. Existe um organismo inteiro participando daquela resposta: seus genes, suas enzimas, os receptores distribuídos pelos tecidos, os medicamentos utilizados e as condições fisiológicas daquele momento. 

A farmacologia nos ajuda a compreender essas interações; a genética acrescenta informações sobre a individualidade biológica; e a pesquisa clínica mostra como esses mecanismos se manifestam nas pessoas, quais benefícios podem ser alcançados e como avaliar a segurança e a tolerabilidade. É dessa integração que construímos uma compreensão mais profunda das possibilidades terapêuticas e da importância de acompanhar cada resposta de maneira individualizada.

Da pesquisa à prática clínica: o que já sabemos?

Como transformar tudo o que conhecemos sobre genes, receptores e mecanismos celulares em benefícios reais para os pacientes?

Essa pergunta acompanha boa parte da pesquisa farmacológica. Compreender como uma substância atua no organismo é fundamental, mas também precisamos conhecer seus efeitos nas pessoas, as condições em que esses resultados aparecem e como podem contribuir para o cuidado clínico.

Na neurologia, já temos exemplos importantes. Ensaios clínicos randomizados demonstraram que o CBD purificado, em formulação farmacêutica padronizada, pode reduzir a frequência de determinados tipos de crises epilépticas nas síndromes de Dravet e Lennox–Gastaut, quando associado ao tratamento convencional. Essas pesquisas também contribuíram para compreender a tolerabilidade, as interações medicamentosas e a importância do acompanhamento durante o tratamento.

Mas a investigação científica com canabinoides não se resume ao CBD. THC, CBG, CBN e outros fitocanabinoides apresentam propriedades farmacológicas próprias e participam de pesquisas sobre neurotransmissão, nocicepção, sinalização inflamatória e diferentes processos fisiológicos. Suas aplicações são investigadas em condições clínicas diversas, com resultados que dependem da molécula, da formulação, da população estudada e dos objetivos terapêuticos.

No neurodesenvolvimento e na oncologia, por exemplo, estudos experimentais investigam como diferentes canabinoides interagem com vias celulares relacionadas à atividade neuronal, à inflamação e à proliferação celular. Essas pesquisas contribuem para identificar mecanismos de interesse biomédico e orientar novas perguntas. Os estudos em humanos, por sua vez, são fundamentais para esclarecer em quais condições esses conhecimentos podem se traduzir em benefícios clínicos, considerando também a segurança, a tolerabilidade e a qualidade de vida.

Existe ainda uma questão importante: de que maneira podemos melhorar a chegada dessas moléculas aos tecidos em que devem atuar?

É nesse campo que as nanotecnologias farmacêuticas ganham espaço. Nanoemulsões, lipossomas e outros sistemas de liberação são desenvolvidos para modificar características como solubilidade, estabilidade, dispersão e disponibilidade dos compostos. Para moléculas lipofílicas, como muitos canabinoides, essas estratégias podem contribuir para o desenvolvimento de formulações com propriedades farmacêuticas mais adequadas a diferentes vias de administração.

O interesse científico está justamente em compreender como essas tecnologias podem influenciar a distribuição das substâncias, sua interação com os tecidos e o perfil de liberação, aspectos investigados por estudos físico-químicos, farmacológicos e clínicos.

“Uma molécula promissora é o começo da descoberta. Transformá-la em uma opção terapêutica exige compreender seu percurso, sua ação e seus resultados no organismo.”

Genética, farmacologia e tecnologia farmacêutica se encontram nessa trajetória. Cada uma contribui com informações diferentes, mas todas participam de um mesmo propósito: ampliar o conhecimento sobre as possibilidades terapêuticas e compreender como elas podem ser aplicadas às particularidades de cada organismo.

O que levamos dessa conversa?

Começamos com uma pergunta aparentemente simples: o que o nosso DNA tem a ver com a cannabis?

Ao longo desta conversa, descobrimos que a resposta não está em um único gene, receptor ou fitocanabinoide. Ela envolve uma rede de processos que conecta a informação genética à produção de proteínas, à sinalização endocanabinoide, ao metabolismo das substâncias e às condições fisiológicas de cada organismo.

“Nosso DNA carrega informações sobre quem somos biologicamente, mas não escreve, sozinho, todas as respostas do nosso organismo.”

A ciência também nos mostra que a Cannabis sativa não pode ser compreendida a partir de uma única molécula. CBD, THC, CBG, CBN, CBC e THCV apresentam propriedades distintas, e suas possíveis associações ampliam as perguntas da pesquisa farmacológica. Entretanto, compreender mecanismos de ação não é o mesmo que demonstrar eficácia clínica: cada formulação e indicação exige evidências próprias de benefício, segurança e tolerabilidade.

Na prática, isso significa reconhecer que o número de gotas não define, sozinho, a dose administrada, assim como a dose em miligramas não permite prever, isoladamente, a resposta de uma pessoa. Concentração, composição, via de administração, metabolismo, interações medicamentosas e características individuais precisam ser considerados em conjunto.

“A mesma molécula pode percorrer caminhos diferentes em cada organismo. É por isso que conhecer a substância é tão importante quanto compreender quem a recebe.”

A genética pode contribuir para compreender determinadas diferenças biológicas, mas não oferece uma resposta universal sobre qual canabinoide utilizar ou como cada organismo reagirá. É a integração entre conhecimento molecular, evidências clínicas e acompanhamento individualizado que permite transformar descobertas científicas em decisões mais fundamentadas.

A planta oferece uma diversidade de moléculas. A ciência investiga suas propriedades. E compreender a biologia de cada pessoa é parte essencial desse caminho.

Talvez a pergunta mais importante não seja apenas quanto de uma substância administramos, mas o que sabemos sobre o organismo que irá recebê-la.

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quais referencias que faltam? Referências bibliográficas

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Dra. Lih Vitória — CRBM-SP 38.264 - autora convidada