Optogenética e sistema endocanabinoide: o Nobel de 2026

Em 5 de outubro de 2026, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedido a Karl Deisseroth, Peter Hegemann e Georg Nagel “por suas descobertas relacionadas aos canais iônicos ativados pela luz e à optogenética” (Nobel Assembly at Karolinska Institutet, 2026). Por trás de uma frase aparentemente técnica existe uma das mudanças conceituais mais profundas da neurociência contemporânea: a possibilidade de deixar de apenas observar quais regiões do cérebro se tornam ativas durante determinado comportamento e passar a perguntar, experimentalmente, se a ativação de uma população específica de neurônios é capaz de produzir aquele comportamento ou se sua inibição pode fazê-lo desaparecer.

Da descoberta das proteínas fotossensíveis ao nascimento da optogenética

A história começa longe da psiquiatria, da neurologia e até dos mamíferos. Peter Hegemann estudava como a alga unicelular Chlamydomonas reinhardtii detectava a luz e se movimentava em resposta a ela. Dessa investigação surgiram proteínas fotossensíveis capazes de alterar o fluxo de íons através da membrana celular. Em 2003, Nagel e colaboradores demonstraram que a channelrhodopsin-2, ChR2, funcionava como um canal catiônico diretamente ativado pela luz e que sua expressão poderia tornar outras células eletricamente responsivas à iluminação (Nagel et al., 2003).

O salto seguinte foi extraordinário. E se fosse possível introduzir essa proteína em neurônios e, então, controlar sua atividade com pulsos de luz? Em 2005, Boyden, Zhang, Bamberg, Nagel e Deisseroth demonstraram exatamente isso. A expressão de ChR2 em neurônios de mamíferos permitiu controlar potenciais de ação com precisão de milissegundos (Boyden et al., 2005). A genética passou a determinar quais células responderiam, enquanto a luz determinava quando responderiam. Nascia a base do que hoje chamamos de optogenética.

A diferença em relação às técnicas anteriores é fundamental. Observar que a amígdala apresenta maior atividade durante uma resposta de medo não demonstra que aquela atividade seja responsável pelo medo. Com a optogenética, torna-se possível ativar uma população neuronal definida e verificar se determinado comportamento aparece. Depois, pode-se inibir a mesma população e observar se o comportamento diminui ou desaparece. Isso permite investigar se um circuito é necessário, suficiente ou ambos para determinada resposta biológica. Em outras palavras, a neurociência ganhou uma ferramenta extraordinária para sair da correlação e testar causalidade.

Como a optogenética ajuda a desvendar o sistema endocanabinoide

É justamente nesse ponto que o Nobel de 2026 encontra o sistema endocanabinoide.

Grande parte da comunicação neuronal ocorre no sentido clássico: o terminal pré-sináptico libera um neurotransmissor, que atravessa a fenda sináptica e atua sobre a célula pós-sináptica. A sinalização endocanabinoide introduz uma lógica particularmente elegante nesse sistema. Quando determinadas condições aumentam a atividade da célula pós-sináptica, o 2-araquidonoilglicerol, 2-AG, pode ser sintetizado sob demanda, principalmente por uma via envolvendo fosfolipase C, diacilglicerol e diacilglicerol lipase α, DAGLα. O 2-AG então percorre a sinapse no sentido retrógrado e ativa receptores CB1 localizados predominantemente nos terminais pré-sinápticos (Kano et al., 2009; Tanimura et al., 2010).

O resultado é uma redução na probabilidade de liberação de neurotransmissores. Mas essa frase precisa ser interpretada com cuidado. CB1 não é simplesmente um “receptor que inibe o cérebro”. Ele reduz a liberação do neurotransmissor do terminal no qual está localizado. Se estiver em um terminal glutamatérgico, sua ativação pode diminuir a liberação de glutamato e, consequentemente, a transmissão excitatória. Se estiver em um terminal GABAérgico, pode diminuir a liberação de GABA e produzir uma desinibição do neurônio pós-sináptico. Portanto, o resultado funcional da ativação de CB1 depende de qual célula está envolvida, qual neurotransmissor está sendo liberado, qual projeção está sendo modulada e em qual estado fisiológico o circuito se encontra (Kano et al., 2009).

Essa sinalização retrógrada está na base de fenômenos clássicos como a supressão da inibição induzida por despolarização e a supressão da excitação induzida por despolarização. A demonstração de que a perda de DAGLα compromete profundamente essas formas de modulação sináptica confirmou o papel central do 2-AG como mensageiro retrógrado do sistema endocanabinoide (Tanimura et al., 2010).

É aqui que a combinação com a optogenética se torna particularmente poderosa. Não basta mais perguntar se o CB1 participa do estresse, da ansiedade, da recompensa ou do comportamento alimentar. Hoje é possível perguntar: CB1 em qual população neuronal? Em qual terminal? Em uma projeção glutamatérgica ou GABAérgica? Ligando quais estruturas cerebrais? Em qual momento da resposta ao estresse?

Com ferramentas optogenéticas, os pesquisadores podem selecionar uma projeção neural específica, estimular apenas aqueles terminais e associar essa manipulação à eletrofisiologia, a alterações genéticas do CB1, à manipulação de enzimas como DAGLα ou MAGL e, mais recentemente, a biossensores capazes de acompanhar a dinâmica dos próprios endocanabinoides. Essa abordagem está permitindo construir mapas cada vez mais precisos de como o sistema endocanabinoide modula comportamento afetivo, ansiedade e adaptação ao estresse em nível celular e de circuitos (Loomba & Patel, 2025).

Isso ajuda a corrigir uma simplificação ainda muito comum quando se fala em cannabis e cérebro. O sistema endocanabinoide não é simplesmente um conjunto de receptores que existem para responder aos derivados da planta Cannabis sativa. Trata-se de um sistema modulatório endógeno extremamente sofisticado, capaz de ajustar a transmissão sináptica de maneira espacial, temporal e dependente do contexto. A optogenética oferece justamente a resolução experimental necessária para começar a entender onde, quando e como essa modulação acontece.

Por que a optogenética ainda não é um tratamento psiquiátrico?

Mas talvez a pergunta mais inevitável depois do Nobel seja outra: se conseguimos ligar e desligar circuitos cerebrais com luz, por que isso ainda não está sendo utilizado para tratar depressão, ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático ou outras condições psiquiátricas?

A resposta começa pela anatomia.

A retina, por exemplo, oferece uma circunstância extraordinariamente favorável para a tradução clínica da optogenética porque é tecido neural naturalmente acessível à luz. E, de fato, a optogenética já ultrapassou a pesquisa em modelos animais. Em 2021, Sahel e colaboradores relataram na Nature Medicine a recuperação parcial de função visual em um indivíduo com retinite pigmentosa avançada. Um vetor viral adeno-associado foi utilizado para induzir a expressão da opsina ChrimsonR em células ganglionares da retina. Posteriormente, óculos especialmente desenvolvidos captavam informações visuais do ambiente e projetavam padrões luminosos capazes de estimular essas células. Com o olho tratado e utilizando os óculos, o indivíduo conseguiu perceber, localizar, contar e tocar objetos que anteriormente não conseguia detectar visualmente. Registros eletroencefalográficos também demonstraram atividade cortical associada à percepção dos objetos (Sahel et al., 2021).

Isso não significa, ainda, que a optogenética seja hoje um tratamento clínico rotineiramente disponível. Significa que já existe uma demonstração clínica em ser humano de que uma intervenção optogenética pode restaurar parcialmente uma função perdida. É uma prova de princípio extraordinariamente importante.

O cérebro profundo, entretanto, é um problema muito diferente da retina. Para tratar diretamente um circuito cerebral seria necessário, primeiro, fazer células específicas expressarem uma proteína fotossensível, o que envolve estratégias de terapia gênica. Depois seria necessário garantir que a expressão ocorresse nas células corretas, e não simplesmente em toda uma região anatômica. Em seguida, seria necessário levar luz até essas células, o que, para muitas estruturas profundas, ainda envolve dispositivos implantáveis ou tecnologias de entrega de luz em desenvolvimento. Somam-se a isso questões relacionadas à segurança dos vetores, imunogenicidade, estabilidade da expressão gênica, aquecimento dos tecidos, fototoxicidade, biocompatibilidade dos dispositivos e efeitos de uma modulação neural mantida por anos (Lüscher et al., 2025).

Na psiquiatria existe ainda outro desafio talvez mais complexo: não há um único “neurônio da depressão” ou um único “circuito da ansiedade”. Diagnósticos psiquiátricos reúnem indivíduos biologicamente heterogêneos e diferentes dimensões de sintomas podem emergir da interação entre vários circuitos distribuídos. Antes de instalar um interruptor óptico no cérebro humano seria necessário saber qual população celular deve ser modificada, em qual direção, durante quanto tempo e em quais indivíduos. A precisão técnica da optogenética torna, paradoxalmente, ainda mais evidente o quanto nossas categorias diagnósticas atuais podem ser imprecisas do ponto de vista neurobiológico (Deisseroth et al., 2015; Lüscher et al., 2025).

O impacto indireto da optogenética na medicina

Isso não significa, porém, que a psiquiatria precise esperar até que seja possível implantar fibras ópticas no cérebro humano para se beneficiar dessa revolução. Talvez o impacto clínico mais importante da optogenética seja justamente indireto.

Ao permitir demonstrar causalidade entre células, circuitos e comportamentos, a optogenética pode identificar quais vias realmente importam para uma manifestação clínica. Esse conhecimento pode orientar o desenvolvimento de novos fármacos, revelar receptores e mecanismos moleculares mais específicos, indicar biomarcadores de resposta terapêutica e melhorar estratégias de neuromodulação como estimulação magnética transcraniana, estimulação cerebral profunda, ultrassom focalizado e sistemas de estimulação em circuito fechado. Em modelos de dependência, por exemplo, princípios obtidos por manipulação optogenética já foram utilizados para refinar protocolos de estimulação cerebral profunda com o objetivo de reproduzir, por meios eletricamente aplicáveis, alterações sinápticas identificadas inicialmente com a luz (Creed et al., 2015). Uma ampla perspectiva publicada em Nature Neuroscience em 2025 denomina exatamente esse processo de tradução direta e indireta da optogenética para a medicina humana (Lüscher et al., 2025).

O que a optogenética pode mudar na farmacoterapia psiquiátrica

É nessa transição que surge uma discussão provocativa sobre a farmacoterapia psiquiátrica.

A optogenética provavelmente não irá “retirar os medicamentos off-label do mercado”, e essa formulação seria cientificamente inadequada. Uso off-label significa utilização de um medicamento fora das indicações, populações, doses ou condições formalmente aprovadas por uma agência regulatória. Alguns usos off-label são bem fundamentados cientificamente e podem ser clinicamente necessários. O problema é outro: a frequência com que a psiquiatria ainda depende de tentativa e erro, associações farmacológicas e prescrições para sintomas ou condições nas quais a sustentação mecanística e, algumas vezes, a própria evidência clínica são limitadas.

Uma revisão recente mostrou que o uso off-label de antipsicóticos permanece frequente, atingindo de 30% a 60% dos adultos que utilizam esses medicamentos em diferentes contextos, com preocupação particular em prescrições para sintomas de ansiedade e sono e na exposição a efeitos adversos de longo prazo (Verdoux, 2025). O problema não está no conceito de off-label em si, mas na diferença entre uma prescrição fora da bula respaldada por evidência robusta e uma farmacoterapia empírica utilizada porque ainda não conhecemos suficientemente o mecanismo causal que estamos tentando modificar.

É justamente aí que uma neurociência baseada em circuitos pode mudar a lógica do tratamento.

Grande parte da farmacoterapia atual começa pelo diagnóstico sindrômico, segue para um medicamento sistêmico e, diante de uma resposta insuficiente, progride para troca de molécula, aumento de dose ou associações. O fármaco circula por todo o organismo e atua em receptores distribuídos por inúmeros tecidos e diferentes circuitos cerebrais. A optogenética oferece uma lógica experimental inversa: primeiro identificar qual circuito causa ou sustenta determinado componente do comportamento, depois investigar quais mecanismos moleculares podem modulá-lo e, por fim, desenvolver maneiras clinicamente viáveis de intervir naquele mecanismo.

Isso não significa trocar antidepressivos por lasers. Significa sair progressivamente de uma medicina baseada apenas em síndromes e aproximar-se de uma medicina baseada em mecanismos. Se essa trajetória for bem-sucedida, a consequência poderá ser menos polifarmácia empírica, menos prescrições off-label pouco sustentadas e intervenções farmacológicas ou neuromodulatórias mais direcionadas aos circuitos realmente envolvidos em cada fenótipo.

Raphael Mechoulam e a descoberta do sistema endocanabinoide

E essa discussão conduz inevitavelmente a Raphael Mechoulam.

Em 1964, Yehiel Gaoni e Raphael Mechoulam publicaram a identificação estrutural e a síntese parcial do Δ9-tetraidrocanabinol, THC, estabelecendo um dos marcos fundamentais da química dos fitocanabinoides (Gaoni & Mechoulam, 1964). Décadas depois, o grupo de Mechoulam participou da identificação da anandamida como ligante endógeno do receptor canabinoide (Devane et al., 1992) e, posteriormente, da identificação do 2-AG como outro importante ligante endógeno dos receptores canabinoides (Mechoulam et al., 1995). Esses trabalhos ajudaram a transformar uma investigação originalmente centrada na química de uma planta em um campo inteiro dedicado a compreender um sistema fisiológico de sinalização presente no próprio organismo (Mechoulam et al., 2014).

Mechoulam morreu em 9 de março de 2023, aos 92 anos, depois de mais de seis décadas de contribuição à química e à farmacologia dos canabinoides (Crippa et al., 2023). Isso torna impossível que receba o Nobel agora. Pelos estatutos da Fundação Nobel, o prêmio não pode ser concedido postumamente, exceto quando a morte ocorre depois que a decisão de premiar o laureado já foi tomada (Nobel Foundation, 2026).

Por que Raphael Mechoulam não recebeu o Prêmio Nobel?

Resta, portanto, uma pergunta histórica: como Raphael Mechoulam morreu sem receber um Prêmio Nobel?

Não existe resposta pública para essa pergunta. As nomeações, avaliações e discussões dos comitês do Nobel permanecem confidenciais por pelo menos 50 anos. Assim, não sabemos oficialmente se Mechoulam foi indicado, quantas vezes foi considerado ou quão próximo esteve de receber o prêmio. Também não é possível afirmar, como fato, que o estigma associado à cannabis tenha impedido seu reconhecimento. Essa hipótese pode ser discutida no contexto histórico, mas não demonstrada com os dados disponíveis.

Ainda assim, o Nobel de 2026 torna a pergunta especialmente interessante.

A optogenética foi premiada porque ofereceu à neurociência uma maneira extraordinariamente precisa de descobrir como células e circuitos causam comportamentos. O sistema endocanabinoide, por sua vez, representa um dos mecanismos pelos quais o próprio cérebro regula dinamicamente a força da comunicação entre essas células. Hoje, optogenética, genética, eletrofisiologia e biossensores estão sendo combinados justamente para revelar, circuito por circuito, como a sinalização endocanabinoide participa do medo, do estresse, da recompensa, da alimentação, da dor, da memória e de outros fenômenos centrais para a neurociência e a psiquiatria (Loomba & Patel, 2025).

Talvez essa seja uma das ironias mais fascinantes da história recente da ciência. Em 2026, o Nobel reconheceu uma tecnologia que permite iluminar circuitos cerebrais com uma precisão sem precedentes. E, ao iluminar esses circuitos, estamos compreendendo cada vez melhor a atuação de um sistema de modulação sináptica cuja história foi profundamente transformada pelas descobertas de Raphael Mechoulam e seus colaboradores.

A luz ganhou o Nobel. O homem que ajudou a revelar uma das linguagens químicas utilizadas pelo cérebro para modular suas próprias sinapses morreu sem ele.

E talvez seja justamente agora, quando conseguimos literalmente acender e apagar circuitos neuronais, que se torna ainda mais evidente a dimensão daquilo que Mechoulam ajudou a descobrir.

Referências

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