Optogenética revela como canabinoides atuam no cérebro

O Nobel de Medicina de 2026 reconheceu Karl Deisseroth, Peter Hegemann e Georg Nagel pelas descobertas que estabeleceram a optogenética, uma tecnologia capaz de controlar populações celulares específicas por meio da luz. Mais do que oferecer uma nova forma de observar o cérebro, a optogenética permitiu testar relações de causa e efeito dentro de circuitos definidos, distinguindo células e conexões que antes apareciam misturadas quando se estudava apenas a atividade de uma região cerebral como um todo (Nobel Assembly at Karolinska Institutet, 2026).

Dois trabalhos publicados recentemente na Nature Communications mostram por que essa precisão é especialmente interessante para a ciência dos canabinoides. Os estudos analisaram situações muito diferentes, mas chegaram a um ponto em comum: para compreender o efeito da sinalização canabinoide no cérebro, saber qual receptor foi ativado é apenas o começo. É preciso descobrir em qual célula ele está, qual neurotransmissor está sendo modulado e qual papel aquela conexão exerce dentro do circuito.

Yasmin e colaboradores partiram de uma observação conhecida: os canabinoides podem, dependendo da dose e do contexto, aumentar ansiedade, pânico e respostas defensivas. O mecanismo cerebral capaz de transformar a ativação de receptores canabinoides nessas mudanças de comportamento ainda permanecia pouco compreendido. O foco dos pesquisadores foi a amígdala central, região envolvida na aprendizagem emocional e na organização das respostas diante de situações ameaçadoras (Yasmin et al., 2026).

Dentro da amígdala, os autores acompanharam um grupo específico de neurônios identificado pela expressão do neuropeptídeo somatostatina. Esses neurônios já eram conhecidos por responder intensamente ao estresse e participar de comportamentos como evitação e freezing, a imobilidade defensiva observada quando o animal percebe uma ameaça. A questão era descobrir como a sinalização canabinoide modificava a atividade dessas células e se essa mudança participava das alterações comportamentais.

Os camundongos receberam diferentes doses de CP55940, um agonista sintético capaz de ativar CB1 e CB2, e foram expostos a um odor que desencadeia respostas defensivas associadas à presença de predador. Os pesquisadores acompanharam aproximação, fuga, evitação e freezing. Com o aumento das doses, os animais evitavam mais a região próxima ao odor e apresentavam respostas defensivas mais intensas. Nas doses mais elevadas também ocorreu redução da movimentação, efeito que foi considerado separadamente nas análises (Yasmin et al., 2026).

Para observar o que acontecia na amígdala durante esses comportamentos, os autores utilizaram imagem de cálcio. Quando um neurônio se torna ativo, ocorrem alterações na concentração de cálcio dentro da célula. Com sensores fluorescentes, essas mudanças podem ser acompanhadas em tempo real e usadas como um indicador da atividade neuronal. Dessa forma, foi possível observar individualmente muitos neurônios enquanto os animais se movimentavam pelo ambiente.

O agonista canabinoide aumentou a atividade dos neurônios que expressavam somatostatina e também modificou a maneira como essas células se organizavam durante os diferentes comportamentos. Alguns neurônios respondiam mais durante aproximação, outros durante fuga ou freezing, e parte deles também carregava informação sobre a distância do animal em relação à ameaça. Após a ativação dos receptores canabinoides, aumentou a integração dessas informações sobre localização e comportamento dentro do circuito (Yasmin et al., 2026).

A optogenética permitiu então investigar as conexões responsáveis por esse efeito. A amígdala central contém uma extensa rede de neurônios que utilizam GABA, o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central. Entre essas conexões, existem células que liberam GABA sobre os neurônios que expressam somatostatina e, dessa forma, limitam sua atividade.

Ao estimular essas conexões com luz, os pesquisadores conseguiam reduzir o disparo dos neurônios que expressavam somatostatina. Quando o agonista canabinoide era administrado, a liberação de GABA diminuía. A sequência é simples: menos GABA significava menos inibição sobre essas células e, consequentemente, maior atividade neuronal. Esse mecanismo recebe o nome de desinibição (Yasmin et al., 2026).

O papel desse circuito apareceu também no comportamento. Quando os pesquisadores bloquearam a capacidade dos neurônios que expressavam somatostatina de transmitir seus sinais, o aumento da evitação provocado pelo agonista canabinoide desapareceu. O freezing seguiu outro padrão e não dependia da mesma maneira dessas células. O estudo conseguiu, assim, acompanhar uma sequência que começava na modulação sináptica, passava pela atividade de um grupo específico de neurônios e chegava a uma resposta comportamental.

O segundo estudo analisou um estado fisiológico completamente diferente. Hwang e colaboradores investigaram o que acontece após exposição repetida ao THC, durante o período de abstinência. O interesse estava na habenula lateral, região cerebral envolvida no processamento de experiências aversivas, frustração, ausência de recompensas esperadas e outros estados de valor negativo. Sua atividade também influencia circuitos de dopamina e serotonina, relacionando a região à motivação, ao aprendizado e aos estados afetivos negativos associados à abstinência de drogas (Hwang et al., 2026).

Os ratos receberam THC durante 14 dias e depois passaram por um protocolo de aprendizagem aversiva. Um som inicialmente neutro era associado a um estímulo desagradável. Com a repetição, o animal aprendia que aquele som previa a experiência aversiva.

Durante a abstinência de THC, a habenula lateral apresentou maior atividade diante do estímulo desagradável. Depois que a associação foi aprendida, o próprio som também provocava uma resposta mais intensa nessa região. Os animais apresentavam ainda mais freezing. Quando os pesquisadores separaram temporalmente o som e o estímulo desagradável, esse aumento comportamental deixou de aparecer, ajudando a mostrar que o fenômeno estava relacionado à associação aprendida e não a uma reação exagerada a qualquer estímulo novo (Hwang et al., 2026).

A eletrofisiologia mostrou o que havia mudado na comunicação entre os neurônios. A entrada excitatória sobre a habenula estava preservada, enquanto a transmissão de GABA havia diminuído. Com menos inibição, os neurônios da habenula ficavam mais excitáveis e respondiam de maneira mais intensa aos estímulos aversivos.

A optogenética permitiu localizar de onde vinha essa perda de controle. A habenula lateral recebe GABA de diferentes regiões cerebrais. Os pesquisadores compararam duas dessas conexões.

Uma delas vinha do prosencéfalo basal, conjunto de estruturas localizado na região anterior e inferior do cérebro e envolvido em funções como atenção, vigília, motivação e integração de informações relevantes para o comportamento. A outra vinha da área tegmental ventral, localizada no mesencéfalo e bastante conhecida por sua participação nos circuitos de recompensa, motivação e aprendizagem. As duas regiões enviam sinais GABAérgicos para a habenula lateral.

Durante a abstinência de THC, a conexão proveniente do prosencéfalo basal passou a liberar menos GABA e perdeu parte de sua capacidade de controlar o disparo dos neurônios da habenula. A conexão proveniente da área tegmental ventral permaneceu preservada. Duas vias capazes de utilizar o mesmo neurotransmissor tiveram, portanto, destinos diferentes após a mesma exposição farmacológica (Hwang et al., 2026).

O envolvimento de CB1 foi demonstrado quando o receptor foi bloqueado durante o período de exposição repetida ao THC. Nessa condição, a alteração posterior da transmissão GABAérgica foi prevenida. Parte das mudanças relacionadas à função de CB1 e à liberação de GABA persistiu durante semanas após a interrupção do THC, revelando uma neuroadaptação prolongada naquela conexão específica (Hwang et al., 2026).

É na comparação entre esses mecanismos que os dois trabalhos ganham uma dimensão maior para o estudo do sistema endocanabinoide. Na amígdala central, a ativação farmacológica de CB1 e CB2 reduziu o controle GABAérgico sobre neurônios que participavam da evitação da ameaça. Na habenula lateral, uma história prévia de exposição ao THC produziu uma adaptação dependente de CB1 em uma conexão GABAérgica específica, deixando a região menos inibida e mais responsiva à aversão durante a abstinência.

O GABA continuou sendo inibitório nos dois casos. O que mudou foi a quantidade de GABA liberada e a posição daquela sinapse dentro do circuito. Essa diferença é fundamental para compreender o sistema endocanabinoide como um sistema de neuromodulação. Modular um neurotransmissor inibitório pode acabar aumentando a atividade da célula seguinte quando o efeito consiste em retirar parte da inibição que ela recebia.

Essa lógica também ajuda a entender uma das maiores dificuldades quando se tenta falar em “tônus endocanabinoide”. Anandamida, 2-AG, CB1, CB2, as enzimas responsáveis por sua síntese e degradação e os inúmeros componentes do sistema endocanabinoide expandido estão amplamente distribuídos pelo organismo. Sua expressão e sua atividade variam entre regiões cerebrais, tipos celulares, compartimentos sinápticos e estados fisiológicos. A sinalização endocanabinoide também apresenta ritmos ao longo do dia. Anandamida e 2-AG, inclusive, apresentam perfis temporais diferentes, e alterações do sono podem modificar essas dinâmicas de maneiras distintas (Vaughn et al., 2010; Hanlon et al., 2015; Hanlon, 2020).

Isso torna difícil imaginar o tônus endocanabinoide como uma quantidade única que pudesse ser medida em uma amostra de sangue e usada para representar o organismo inteiro. Um valor periférico de anandamida ou 2-AG oferece informação sobre aquele mediador naquele momento, mas não revela diretamente o que está acontecendo em CB1 de uma determinada sinapse da amígdala, em uma conexão GABAérgica da habenula, em um astrócito ou em outro elemento do sistema endocanabinoide expandido. O próprio conceito de endocannabinoidoma surgiu da constatação de que essa rede inclui muitos outros lipídios sinalizadores, receptores e enzimas além dos componentes clássicos do SEC (Iannotti & Di Marzo, 2025).

O estado fisiológico também modifica esse cenário. Sono, privação de sono, alimentação, estresse, inflamação, exposição repetida a substâncias e abstinência alteram o ambiente no qual a sinalização endocanabinoide ocorre. Um indivíduo pode apresentar estados funcionais diferentes do SEC em momentos diferentes do mesmo dia. Uma exposição aguda ao THC encontra um circuito em determinada condição; a mesma molécula, após exposição repetida, tolerância ou durante abstinência, encontra um sistema que já passou por adaptações.

É aí que o Nobel de 2026 se conecta de maneira especialmente interessante ao sistema endocanabinoide. A optogenética não oferece um número que represente o “tônus” do SEC. Ela oferece algo que talvez seja ainda mais necessário para compreendê-lo: resolução espacial, celular e funcional. Permite perguntar onde a modulação está acontecendo, sobre qual conexão, durante qual comportamento e em qual estado fisiológico.

Nos dois estudos, essa capacidade mudou completamente a interpretação dos resultados. Saber apenas que GABA havia diminuído na amígdala ou na habenula seria insuficiente. No primeiro trabalho, a luz permitiu descobrir quais células estavam sendo liberadas dessa inibição e relacioná-las à evitação da ameaça. No segundo, permitiu separar duas projeções GABAérgicas que chegam à mesma região cerebral e mostrar que somente uma delas havia sido modificada durante a abstinência de THC.

Essa mesma perspectiva ajuda a levar os resultados para a vida real sem transformar experimentos em roedores em explicações simplistas sobre seres humanos. A experiência com THC varia enormemente entre pessoas e também pode variar na mesma pessoa ao longo do tempo. Dose, via de administração, composição do produto, tolerância, sono, estresse, contexto emocional, experiência prévia e estado fisiológico interferem na resposta. O organismo que recebe o canabinoide faz parte do efeito tanto quanto a molécula administrada.

Talvez seja esse um dos pontos mais importantes que esses estudos ajudam a iluminar. O tônus endocanabinoide não parece caber em um único número porque representa um estado dinâmico distribuído entre células, sinapses e circuitos. A optogenética ganhou o Nobel justamente por permitir entrar nesses circuitos e separar seus componentes com uma precisão que antes não era possível.

Para a ciência dos canabinoides, a luz acrescenta uma pergunta decisiva. Além de saber qual molécula e qual receptor estão envolvidos, podemos começar a descobrir onde, quando e em qual estado biológico aquela sinalização se transforma em comportamento.

Referências

Hanlon EC, Tasali E, Leproult R, Stuhr KL, Doncheck E, de Wit H, Hillard CJ, Van Cauter E. Circadian rhythm of circulating levels of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015;100(1):220-226. doi:10.1210/jc.2014-3455.

Hanlon EC. Impact of circadian rhythmicity and sleep restriction on circulating endocannabinoid N-arachidonoylethanolamine (anandamide). Psychoneuroendocrinology. 2020;111:104471. doi:10.1016/j.psyneuen.2019.104471.

Hwang EK, Daphne D, Maddox CJ, Zapata A, Hoffman AF, Lupica CR. Increased encoding of aversive stimuli by lateral habenula neurons during Δ9-tetrahydrocannabinol withdrawal. Nature Communications. 2026;17:10485. doi:10.1038/s41467-026-77429-9.

Iannotti FA, Di Marzo V. The endocannabinoidomes: Pharmacological redundancy and promiscuity, and multi-kingdom variety of sources and molecular targets. Pharmacological Research. 2025;77(4):100070. doi:10.1016/j.pharmr.2025.100070.

Nobel Assembly at Karolinska Institutet. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2026: Press Release. 5 October 2026.

Vaughn LK, Denning G, Stuhr KL, de Wit H, Hill MN, Hillard CJ. Endocannabinoid signalling: has it got rhythm? British Journal of Pharmacology. 2010;160(3):530-543. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00790.x.

Yasmin F, Naskar S, Zaidi D, Kandil I, Kwon M, Rosas-Vidal LE, Patel S. Cannabinoid modulation of central amygdala population dynamics during threat investigation. Nature Communications. 2026;17:10127. doi:10.1038/s41467-026-77957-4.