A associação entre Cannabis sativa e psicose é tão antiga quanto sua história. O Pen-ts'ao ching, a farmacopeia mais antiga do mundo atribuída ao imperador chinês Shen-Nung (2700 a.C.) afirma que: “ma-fen (o fruto da cannabis) se tomado em excesso produzirá visões de demônios…em longo prazo, faz com que se comunique com os espíritos.”

No Ocidente, a administração aguda de Cannabis foi usada como psicotomimético experimental por Jacques-Joseph Moreau, psiquiatra francês, no século 19, e continua sendo usada até hoje. Esse efeito alucinógeno agudo é transitório; no entanto, evidências consistentes indicam que o uso crônico e intenso da planta, principalmente se iniciado na adolescência, contribui para a ocorrência de esquizofrenia.

Sabemos que a Cannabis contém cerca de 100 compostos canabinoides e que os efeitos da “brisa” da planta são induzidos pelo tetra-hidrocanabinol (THC). Também sabemos desde o início dos anos de 1970 que os efeitos da Cannabis não podiam ser atribuídos apenas ao THC. Outros canabinoides têm suas ações intrínsecas, incluindo os efeitos significativos do canabidiol (CBD).

Propriedades antipsicóticas do CBD

Em 1982, um estudo das interações entre THC e CBD em voluntários saudáveis forneceu a primeira evidência de que o CBD pode ter propriedades antipsicóticas. O grupo administrou CBD oral concomitantemente com uma dose alta de THC para investigar se o CBD poderia atenuar a ansiedade induzida por THC. Surpreendentemente, além de aliviar a ansiedade, o CBD reduziu os sintomas psicóticos comumente induzidos pelo THC.

Mais recentemente, esta observação foi confirmada em um estudo com THC administrado por via intravenosa após pré-tratamento oral com CBD ou placebo. Além de bloquear os sintomas psicóticos induzidos pelo THC, o CBD e o THC apresentaram efeitos opostos em relação ao placebo em termos de ativação do estriado durante o recall verbal, avaliado pela ressonância magnética funcional (RMf).

A observação precoce de que o CBD reduziu os sintomas psicóticos induzidos por THC levou à realização de um estudo pioneiro para testar os efeitos do CBD em um modelo comumente usado para identificar medicamentos com perfil antipsicótico em animais de laboratório.

O comportamento repetitivo induzido em ratos por um agonista dopaminérgico (drogas que ativam diretamente os receptores de dopamina) foi claramente reduzido pelo CBD, sem produzir catalepsia (que está associada aos efeitos adversos extrapiramidais - transtornos de movimentos - dos antipsicóticos clássicos). Esse achado sugere que o CBD possui um padrão antipsicótico atípico. Uma série de outros testes com diferentes modelos animais confirmou e expandiu o perfil antipsicótico do CBD.

Efeitos do CBD na esquizofrenia

O próximo passo foi avaliar os efeitos do CBD em um paciente com esquizofrenia. A paciente era uma mulher cronicamente psicótica com muitos efeitos adversos dos antipsicóticos tradicionais, o que forneceu a justificativa ética para esse primeiro teste clínico. Após quatro semanas de tratamento, a paciente teve uma redução acentuada em seus sintomas psicóticos, avaliada por escalas de classificação padronizadas. Este relato de caso publicado estimulou a realização de ensaios clínicos controlados e randomizados (ECR).

Até o momento, três ensaios clínicos randomizados (ECR) avaliaram os efeitos terapêuticos do CBD em pacientes com esquizofrenia. O primeiro, usando um procedimento duplo-cego, incluiu 39 pacientes tratados com CBD (800 mg) ou amisulprida antipsicótica atípica (800 mg) por quatro semanas. Os dois medicamentos levaram a uma redução significativa semelhante nos sintomas psicóticos positivos e negativos, mas menos efeitos adversos foram observados no grupo CBD.

Nos outros dois ECRs, o CBD foi administrado como tratamento adjuvante por seis semanas com controle placebo; no entanto, os resultados foram contraditórios. O tratamento com CBD (1.000 mg) foi associado a uma redução significativa dos sintomas positivos desde o início até o ‘ponto final’, em comparação com o placebo em um estudo.

Os resultados do outro ECR, que utilizou uma metodologia muito semelhante, mas com uma dose mais baixa de CBD (600 mg), não encontraram diferenças sintomáticas significativas entre os tratamentos com CBD e placebo. Uma possível explicação para os resultados contraditórios pode ser a diferença nas doses de CBD (600 mg x 1.000 mg).

Efeitos ansiolíticos do CBD

A relação dose-resposta do CBD parece ter uma característica específica. Os efeitos ansiolíticos do CBD, descritos no início dos anos de 1980 e confirmados por estudos posteriores em animais e humanos, seguem claramente esse padrão de resposta à dose. Em 1990, o CBD foi testado em uma variedade de doses em ratos com o modelo de labirinto em cruz elevado e demonstrou agir de acordo com uma curva de resposta à dose em forma de sino. O CBD induziu um efeito semelhante ao ansiolítico apenas em doses intermediárias.

Essa curva dose-resposta também foi observada em voluntários saudáveis submetidos à ansiedade induzida pela simulação do teste de falar em público e por falar em público em ambientes reais. Na primeira situação, os voluntários foram solicitados a falar por alguns minutos na frente de uma câmera de vídeo, enquanto na segunda cada sujeito precisou falar na frente de um grupo de outros participantes da pesquisa. Em ambas as situações, o tratamento com CBD 300 mg foi associado a reduções significativas nos sintomas de ansiedade, mas esse efeito não foi observado com doses mais baixas ou mais altas.

O mesmo padrão de resposta foi observado em testes pré-clínicos usando outros modelos de ansiedade induzida, comprometimento cognitivo e comportamento semelhante à esquizofrenia. Os achados sugerem que esse padrão de resposta da curva invertida em forma de U pode ser estendido a outros efeitos terapêuticos do CBD, com diferentes doses efetivas e janelas terapêuticas para cada condição.

Consequentemente, os dados dos três ensaios clínicos randomizados de CBD em pacientes com esquizofrenia mencionados acima sugerem que o intervalo de doses para reduzir os sintomas psicóticos (provavelmente entre 800 e 1.000 mg/dia), mas não os sintomas cognitivos, que deve ser menor do que o usado para induzir efeitos ansiolíticos (entre 200 e 400 mg/dia). No entanto, intervalos de doses precisos para cada condição ou sintoma ainda não foram determinados em ensaios clínicos randomizados futuros com amostras maiores, diferentes populações clínicas e doses múltiplas.

Efeitos do CBD na psicose de Parkinson

Parece que o efeito antipsicótico do CBD não se limita aos pacientes com esquizofrenia. Efeitos antipsicóticos do CBD (150 a 400 mg/dia) foram observados em pacientes com doença de Parkinson que apresentaram sintomas psicóticos por pelo menos três meses, que não puderam ser controlados pela redução dos regimes de medicamentos antiparkinsonianos.

Neste estudo, foi observado uma redução nos sintomas psicóticos, além de uma melhora significativa no funcionamento global (conforme avaliado com a Escala de Classificação de Doenças de Parkinson Unificada e a escala de Impressão Clínica Global).

Este estudo abriu o caminho para um novo ECR duplo-cego, controlado por placebo, com grupos paralelos de pacientes com Parkinson tratados com duas doses de CBD (75 e 300 mg/dia) por seis semanas. Em um esforço para avaliar se o CBD foi eficaz em outros sintomas de Parkinson, pacientes com demência ou sintomas psicóticos foram excluídos do estudo para evitar a influência de sintomas psicóticos.

Os resultados mostraram que o CBD induziu uma melhora significativa nos sintomas não motores, incluindo atividades da vida diária e distúrbio do comportamento rápido do sono nos movimentos oculares.

É essencial ressaltar que o CBD apresenta múltiplas ações no SNC que podem ter papel crucial na farmacoterapia dos efeitos motores e não motores da DP. Foi demonstrado que este canabinoide possui propriedades neuro protetoras, aprimorando a reciclagem de componentes celulares velhos/danificados por meio da facilitação da ação autofágica. Além disso, o CBD exerce atividades antioxidantes, estimula a neurogênese, regula o humor e o sono, melhora a atividade cognitiva e motora e restaura os níveis de mandril dendrítico e BDNF no hipocampo.

Mecanismos de ação

Os mecanismos farmacológicos específicos subjacentes à ação antipsicótica do CBD não são totalmente compreendidos, pois esse composto parece interferir nos sistemas de neurotransmissores de diversas maneiras.

Por exemplo, o CBD inibe a recaptação e o metabolismo da anandamida, o que pode estar implicado no efeito antipsicótico do CBD, pois as concentrações desse endocanabinoide no líquido cefalorraquidiano de pacientes com esquizofrenia são maiores que as dos controles e estão inversamente correlacionadas com sintomas psicóticos.

Ele sugere um mecanismo de feedback no qual o aumento da anandamida supera a ocorrência de sintomas psicóticos. Além disso, pacientes com psicose prodrômica apresentam níveis mais altos de anandamida no LCR do que os controles. A melhora clínica produzida pelo CBD nos pacientes com esquizofrenia tem sido associada ao aumento dos níveis de anandamida no LCR. Os efeitos do CBD na regulação da anandamida em diferentes regiões cerebrais associadas à fisiopatologia da esquizofrenia podem explicar sua ação antipsicótica.

Outros mecanismos que podem esclarecer a ação antipsicótica do CBD incluem sua capacidade de aumentar a neurogênese e a neuroproteção do hipocampo, sua interação com os receptores 5HT1A, GPR55 e TRPV1 e seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. Por exemplo, alguns antipsicóticos de segunda geração, como ziprasidona e aripiprazol, também ativam os receptores 5-HT1A, que podem, pelo menos em parte (além do não envolvimento do antagonismo da dopamina), explicar a ausência de efeitos adversos extrapiramidais da CBD.

Conclusão

Pesquisas sobre os efeitos do CBD foram realizadas para muitas outras condições neuropsiquiátricas, incluindo seu uso potencial em epilepsia, TEPT, depressão, distonia e distúrbio de Huntington, além de doenças que envolvem outros órgãos e sistemas, como inflamação, resposta imune, isquemia , diabetes, câncer e muitos outros. A maioria dessas indicações está no nível de estudos pré-clínicos em animais de laboratório.

A única formulação de CBD aprovada pelo FDA é o Epidiolex®️ (GW Pharmaceuticals) para tratar formas raras de epilepsia em crianças e adolescentes e atualmente não está disponível para uso na esquizofrenia. Embora existam boas práticas controladas de laboratório e fabricação (GMP / GLP) e análogos sintéticos purificados para CBD, são necessários mais estudos de segurança e eficácia.

O CBD pode ser adquirido com facilidade na maior parte dos EUA, o que levanta preocupações sobre o uso de CBD artesanal e descontrolado, enriquecido com Cannabis. Existem conhecidos efeitos nocivos em longo prazo do THC no cérebro em desenvolvimento, comprometimentos cognitivos associados a Cannabis e agravamento dos sintomas psicóticos e da resposta antipsicótica, principalmente em pacientes mais jovens.

Portanto, são necessários ensaios clínicos randomizados bem projetados, com amostras maiores, usando CBD confiável e de alta qualidade, para verificar a eficácia e a segurança do CBD como medicamento antipsicótico e para que seja aprovado pelo FDA para uso na esquizofrenia.

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