Extraído e traduzido pelo Dr Wilson Lessa do livro sinais de fumaça: uma história social de maconha — médica, recreacional e científica, do escritor Martin A. Lee, diretor do Project CBD, um serviço de informações de ciências médicas sobre cannabis medicinal.

Até o final da década de 1980, as pesquisas sobre Maconha permaneceram em um campo bastante esotérico (enquanto ensinamento centrado a um pequeno círculo de ouvintes), envolvendo um pequeno número de cientistas nos Estados Unidos e no exterior. Seus esforços foram marcados pela agenda politizada do Instituto Nacional de abuso de drogas (NIDA), que subsidiou estudos destinados a comprovar os efeitos deletérios da Cannabis, ao mesmo tempo que dificultava  a pesquisa sobre os benefícios potenciais da Maconha.

Mas ao invés de tirar crédito dos efeitos positivos da Cannabis, o NIDA inadvertidamente ajudou, ao facilitar uma série de grandes descobertas sobre o funcionamento interno do cérebro humano. Estes avanços geraram uma revolução na ciência médica e uma profunda compreensão sobre saúde e processos de cura. "Ao usar uma planta que existe há milhares de anos, descobrimos um novo sistema fisiológico de imensa importância", diz Raphael Mechoulam, decano da Comunidade Internacional de Pesquisa Canabinoide . "Nós não teríamos sido capazes de chegar lá se não tivéssemos olhado para a planta."

Desde a identificação e síntese do THC pela equipe de Mechoulam em Israel no ano de 1965, os cientistas vinham aprendendo  muito sobre a farmacologia, bioquímica e efeitos clínicos da Cannabis. Todo mundo parecia ter uma opinião sobre a Maconha, mas ninguém realmente sabia como funcionava no corpo. “ Fumar Maconha te deixa chapado, mas o que realmente faz dentro do cérebro em um nível molecular para alterar a consciência ainda era desconhecido”.

Ninguém na época ainda poderia explicar como a Cannabis agia como um estimulante do apetite, como ela melhorava náuseas, cessava convulsões  e aliviava dores. Ninguém entendia como a Maconha fumada poderia parar um ataque agudo de asma em segundos, não em minutos. Ninguém sabia por que ele melhorava o humor. Embora houvesse uma evidência considerável de que a Cannabis poderia melhorar uma ampla gama de sintomas de várias doenças, levou um bom tempo para descobrir como a Maconha produz seus diversos efeitos.

Quando pesquisadores norte-americanos da Universidade Johns Hopkins identificaram receptores no cérebro capazes de se vincular com opiáceos (derivados do Ópio) em 1973, alguns cientistas esperavam que a descoberta de receptores para a Maconha ocorreria logo a seguir. Mas não foi fácil e rápido assim como queriam.

Quinze anos se passaram antes de um estudo financiado pelo governo na St. Louis University School of Medicine em que observaram que o cérebro de mamíferos tem receptores — moléculas de proteínas especializadas incorporadas em membranas celulares — que respondem farmacologicamente a compostos encontrados na resina da Cannabis . Cada membrana celular tem muitos receptores para muitos tipos de moléculas de mensageiros, que influenciam a atividade da célula.

Inicialmente identificado pelo professor Allyn Howlett e seu estudante de pós-graduação William Devane, os receptores canabinoides acabaram por ser muito mais abundantes no cérebro do que quaisquer outros receptores acoplados à proteína G. ^{1. º}Marcado radioativamente, um potente THC analógico sintetizado pela Pfizer ("CP55, 940") permitiu que os pesquisadores começassem a mapear os locais dos receptores canabinoides no cérebro.

Esses receptores foram encontrados concentrados em regiões responsáveis por processos mentais e fisiológicos que são afetados pela Maconha — o hipocampo (memória), córtex cerebral (cognição), cerebelo (coordenação motora), gânglios da base (movimento), hipotálamo (apetite), a amígdala (emoções) e em outros lugares. Há poucos receptores de canabinoides no tronco cerebral, a região que controla a respiração e os batimentos cardíacos - é por isso que ninguém nunca sofreu uma overdose fatal de Maconha.

Em 18 de julho de 1990, em uma reunião da National Academy of Science ' s Institute of Medicine, Lisa Matsuda anunciou que ela e seus colegas do Instituto Nacional de saúde mental (NIMH) tinham conseguido um grande avanço, eles apontaram a sequencia exata do DNA que codifica um receptor sensível ao THC no cérebro de ratos. Os seres humanos  têm o mesmo receptor, que consiste em 472 aminoácidos amarrados juntos em uma corrente enrolada que corre para a frente e para trás através da membrana citoplasmática por sete vezes.

Os receptores canabinoides funcionam como dispositivos sutis de detecção, pequenos scanners vibratórios perpetuamente prontos para captar pistas bioquímicas que fluem através de fluidos em torno de cada célula. Matsuda também divulgou que ela tinha clonado com sucesso o receptor de Maconha.

A clonagem do receptor de Cannabis foi crucial. Ela abriu a porta para os cientistas esculpirem moléculas -novas drogas- que se  “encaixam” nesses receptores um pouco parecido como chaves em  fechaduras. Algumas chaves ("agonistas") deixam o receptor ligado; outros ("antagonistas") deixam-no desligado. ^{2. º}

Além de sintetizar agonistas e antagonistas dos receptores de canabinoides, os cientistas fizeram testes e experimentos em  ratos "knockout", que são  geneticamente modificados para não terem esse receptor. Quando administrado a camundongos “knockout”, o THC não tinha onde se ligar e, portanto, não poderia desencadear qualquer atividade. Esta foi mais uma prova de que o THC funciona ativando os receptores de canabinoides no cérebro e no sistema nervoso central. Finalmente, após cinquenta séculos de uso medicinal, a base científica da terapêutica canábica estava entrando em foco.

Os pesquisadores logo identificaram um segundo tipo de receptor canabinoide, apelidado de "CB2", que é prevalente em todo o sistema nervoso periférico e no sistema imunológico. Os receptores CB2 também estão presentes no intestino, baço, fígado, coração, rins, ossos, vasos sanguíneos, células linfáticas, glândulas endócrinas e órgãos reprodutivos.

O THC estimula o receptor CB2, mas isso não resulta no conhecido efeito psicoativo (barato), isso porque os receptores CB2 não estão concentrados no cérebro; O THC quando se  acopla no receptor CB1, o receptor do sistema nervoso central, provoca o efeito psicoativo (barato). A ativação do  receptor CB1 é responsável pela psicoatividade. Já a ativação do CB2 regula a resposta imune. A Maconha é uma substância muito versátil, porque atua em todos os lugares, não apenas no cérebro.

Assim como o estudo do Ópio resultou na descoberta das endorfinas, que são substâncias produzidas no próprio cérebro, semelhantes à morfina, assim, também, a pesquisa da Maconha levaria à descoberta do composto endógeno, parecido quimicamente ao THC, a nossa "Cannabis interna", por assim dizer.

Em 1992, Raphael Mechoulam, em colaboração com o colega de pesquisa do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) William Devane e o Dr. Lumír Hanuš, encontraram um novo neurotransmissor, um endógeno natural (feito internamente) canabinoide. Este endocanabinoide acopla-se aos mesmos receptores de células cerebrais de mamíferos que o THC. Mechoulam decidiu chamá-la de "Anandamida", derivando da palavra em Sânscrito para “felicidade”. Em 1995, seu grupo descobriu uma segunda grande molécula endocanabinoide — "2-AG" [2-arachidonoylglycerol] — que se liga aos receptores CB1 e CB2.^{3. º}

Traçando asvias metabólicas do THC, os cientistas haviam tropeçado em um sistema desinalização molecular até então desconhecido que desempenha um papel crucial naregulação de uma ampla gama de processos biológicos. Este sistema desinalização molecular modula como nós experimentamos a dor, o stress, a fome, osono, nosso ritmo circadiano, nossa pressão sanguínea, temperatura corporal,densidade óssea, fertilidade, trânsito intestinal, humor, metabolismo, retençãode memória, e mais.

Oscientistas o chamam de " sistema endocanabinoide" — assim chamado devidoa planta que levou à sua descoberta. O nome sugere que a planta veio em primeirolugar, mas na verdade, como o Dr. John McPartland explicou, este antigo sistemade sinal interno começou a evoluir há mais de 500 milhões anos (muito antes da Cannabissurgir), quando a forma de vida mais complexa eram as esponjas. Osendocanabinoides e seus receptores estão presentes em peixes, répteis,minhocas, sanguessugas, anfíbios, aves e mamíferos — todos os animais, excetoinsetos. Sua longa história evolutiva indica que o sistema endocanabinoide deveservir a um propósito muito importante e básico na fisiologia animal.

Os investigadores da indústria farmacêutica prestaram muita atenção  no desenvolvimento de pesquisas de ponta com  canabinoides,  e poucas pessoas fora da comunidade científica tinham acesso. ^{4. º}Os endocanabinoides  e seus receptores emergiram como um tema quente entre os cientistas que compartilharam suas descobertas em revistas altamente técnicas revisadas por pares e em congressos anuais organizados pela International Cannabinoid Research Society (ICRS).

Os avanços no campo florescente de estudos canabinóides abrirão o caminho para novas estratégias de tratamento para várias condições patológicas — câncer, diabetes, dor neuropática, artrite, osteoporose, obesidade, Alzheimer, esclerose múltipla e vários doenças estranhas de etiologia desconhecida que pareciam ter como denominador comum uma disfunção inflamatória ou auto-imune.

A descoberta do sistema endocanabinoide tem implicações deslumbrantes para quase todas as áreas da medicina, incluindo a biologia reprodutiva. O Dr. Mauro Maccarrone da Universidade de Teramo, Itália, descreve o sistema endocanabinoide como o "anjo da guarda" ou "porteiro" da reprodução de mamíferos.

A sinalização endocanabinoide figura decisivamente ao longo do processo reprodutivo — da espermatogênese à fertilização, ao transporte ovidutal do zigoto, ao implante embrionário e ao desenvolvimento fetal. Os receptores canabinoides proliferam na placenta e facilitam o "diálogo" neuroquímico entre o embrião e a mãe. Uma falha do sistema endocanabinoide pode resultar em sérios problemas, incluindo gravidez ectópica e aborto espontâneo. Os níveis adequados de endocanabinoides no leite materno são extremamente importantes para o início da amamentação em recém-nascidos. A cólica infantil foi atribuída a uma escassez dos endocanabinoides.

A cientistaisraelense Ester Fride observou que os camundongos “knockout”, aqueles quefaltam receptores CB lembram bebês que sofrem de síndrome de "fracassopara prosperar". (Camundongos faltando receptores CB não mamam e elesmorrem prematuramente.) Esta é uma das muitas condições enigmáticas que podemsurgir por causa de um sistema endocanabinoide disfuncional. Os indivíduos têmdiferentes níveis de endocanabinoides congênitos . O neurologista Ethan Russo,da Universidade de Washington postula que "deficiência clínica do sistema endocanabinoide"subjaz enxaquecas, fibromialgia, síndrome do intestino irritável, e umaglomerado de outras condições degenerativas, que podem responderfavoravelmente às terapias canabinoides. ^{5. º}

Para a Big Pharma, a pesquisa canabinoide tornou-se um conto de camundongos “knockout” e homens. Usando roedores geneticamente modificados para que não tenham receptores CB, os pesquisadores puderam provar que os compostos canabinoides podem alterar a progressão das doenças e atenuar os sintomas induzidos experimentalmente.

Um "modelo animal" de osteoporose, por exemplo, foi criado em camundongos normais e em camundongos “knockout”, sem receptores de canabinoides. Quando um fármaco canabinoide sintético foi administrado a ambos os grupos de camundongos osteoporóticos, o dano ósseo foi atenuado nos camundongos normais, mas não teve efeito sobre os roedores sem os receptores CB — o que significa que os receptores canabinoides são fundamentais  na regulação da densidade óssea. ⁶

Outrasexperiências estabeleceram que a sinalização do receptor canabinoide (CB)modula a dor e a analgesia, a inflamação, o apetite, a motilidadegastrintestinal, a neuroproteção e a neurodegeneração, junto com o fluxo e o refluxode células imunes, de hormônios, e de outros neurotransmissores que alteram ohumor, como serotonina, dopamina e glutamato. Quando o THC ou seus primosendógenos, fazem cócegas pelos receptores canabinoides, desencadeiam umacascata de mudanças bioquímicas em nível celular que coloca freios sobre a atividadefisiológica excessiva.

O sistemaimunológico humano, uma maravilha fisiológica surpreendente, desencadeia umafornalha quando uma febre é necessária para fritar um vírus ou invasorbacteriano. E quando o trabalho é feito, a sinalização endocanabinoide diminuia chama, arrefece a febre e restaura a homeostase. (canabinoides — endo, fito esintético — são anti-inflamatórios; eles literalmente esfriam o corpo.) Mas seo mecanismo de feedback falha, se a luz piloto queima muito forte, se osistema imunológico reage exageradamente ao estresse crônico ou não reconhececélulas do próprio corpo, então o palco está preparado para uma doença auto-imuneou uma desordem inflamatória se desenvolver.

Os endocanabinoidessão os únicos neurotransmissores conhecidos por se envolverem em"sinalização retrógrada", uma forma única de comunicação intracelularque inibe a resposta imune, reduz a inflamação, relaxa a musculatura, diminui apressão arterial, dilatação dos brônquios, aumenta o fluxo sanguíneo cerebral(uma corrida de pensamentos!), e normaliza os nervos superestimulados. ⁷ A sinalização retrógrada serve como um mecanismode feedback inibitório que diz a outros neurotransmissores para acalmarquando eles estão atirando muito rápido.⁸ .

Antes dadescoberta do sistema endocanabinoide, a sinalização retrógrada era conhecida eesperada para ocorrer somente durante o desenvolvimento embrionário do cérebroe do sistema nervoso. Os endocanabinoides protagonizam "uma ampla gama deprocessos de desenvolvimento no cérebro embrionário", explica o Dr. JohnMcPartland, incluindo a proliferação e diferenciação de células-tronco neurais,um processo guiado por pistas extracelulares transmitidas via receptorescanabinoides (CBr). Os cientistas aprenderam que a sinalização do receptorcanabinoide também regula a neurogênese adulta (crescimento de célulascerebrais) e migração de células-tronco.

Níveis elevados de endocanabinoides no cérebro são desencadeados por AVCs (acidentes vasculares cerebrais) e outros eventos patológicos — atestando a função neuroprotetora da sinalização endocanabinoide. Uma função importante do sistema endocanabinoide — e, portanto, um efeito significativo dos canabinoides na Maconha — é ser neuroprotetora por natureza: protegendo as células cerebrais de demasiada excitação.

O sistema endocanabinoide, de acordo com Mechoulam, faz parte da "rede geral de proteção do corpo, trabalhando em conjunto com o sistema imunológico e vários outros sistemas fisiológicos." Suas descobertas colocam um desafio direto à ortodoxia científica, revelando que o cérebro tem um kit de reparo natural, um mecanismo embutido de proteção e regeneração, que pode consertar os nervos danificados e as células cerebrais.

Ironicamente,a busca interminável do governo dos Estados Unidos para os efeitos prejudiciaisda Maconha renderam revelações científicas surpreendentes que validaram autilidade terapêutica da erva. Estimulando a sinalização do receptor CB1 e CB2,a Maconha funciona como um  "mensageiroretrógrado" substituto, que imita a maneira como nossos corpos tentammanter o equilíbrio. Cannabis é a única fitoterapia que toca em comonossos corpos funcionam naturalmente. Graças a esta planta, os cientistasconseguiram decifrar a linguagem primordial que as células nervosas e cerebraisusam para se comunicar. Do ventre ao túmulo, através de inúmeras gerações, osistema endocanabinoide orienta e protege.

Mas existeuma grande desconexão entre o mundo da ciência e o público em geral. Além de certossegmentos da comunidade científica, poucas pessoas sabem sobre o sistemaendocanabinoide. Médicos, jornalistas e funcionários públicos, dificilmente alguémestá por dentro das pesquisas científica mais recentes, já  que foi um longo caminho para explicar por quea Maconha é um remédio tão versátil e por que é, de longe, a substância ilícitamais procurada do planeta.

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Citações

^{1 os}receptores canabinoides reconhecem e respondem a três tipos de agonistas(teclas Turn-on): canabinóides endógenos de ácidos graxosencontrados em todos os mamíferos; fitocanabinóides concentrados na resinaoleosa nos brotos e folhas da planta maconha; e potentes canabinoidessintéticos preparados em laboratórios de empresas farmacêuticas eUniversidades.

²receptores canabinoides pertencem à superfamília de receptores acoplados àproteína G, que inclui receptores opioides. Quando esses receptores percebemcertas moléculas fora da célula, uma resposta bioquímica é desencadeada atravésde "vias de transdução de sinal" específicas. Os receptores acopladosà proteína G estão envolvidos em muitos processos de doença e sãodeclaradamente o alvo de aproximadamente 40 por cento de todos os produtosfarmacêuticos modernos.

³anandamida e 2-AG impactam o organismo de forma "predominantemente local eespecífica", diz Mechoulam. "Suas ações são onipresentes. Eles estãoenvolvidos na maioria dos sistemas fisiológicos que foram investigados"(" conversa com Raphael Mechoulam, "vício 102 [2007]: 887 – 93;ver também" a nova ciência da medicina canabinóide: uma entrevista com oDr. Raphael Mechoulam ", em David Jay Brown, Ed., Mavericks damedicina.

⁴ Em umalonga  revisão no ano de 2006, "osistema Endocanabinoide como um alvo emergente da farmacologia", Cientistasdo Instituto Nacional de Saúde (NIH)  relataram que compostos canabinoides  apresentam  "promessa terapêutica" paradiferentes condições patológicas " variando de transtornos de humor eansiedade, distúrbios do movimento como a doença de Parkinson e Huntington, dorneuropática, esclerose múltipla e lesão medular, câncer, aterosclerose, infartodo miocárdio, acidente vascular cerebral, hipertensão, glaucoma,obesidade/síndrome metabólica, e osteoporose, "assim como outras doençasque estão aparentemente além do alcance da medicina ortodoxa (PAL Pacher,Sándor Bátkai, e George Kunos," o sistema Endocanabinoide como um alvoemergente de farmacoterapia, "farmacologia Revisão 58 [3] [2006]: 389 –462).

^{5 a}pesquisa recente estabeleceu que a depressão clínica é uma doença dadeficiência do sistema endocanabinoide. Matthew Hill, um cientista daUniversidade da Colúmbia Britânica, analisou o "conteúdo deendocanabinoides séricos" em mulheres deprimidas e descobriu que era"significativamente reduzido" em comparação com os controles. Hill observouque essa redução "correlacionou-se negativamente com a duração doepisódio", significando "quanto maior o episódio depressivo, menor oconteúdo de 2 AG".

⁶ umaequipe de pesquisa alemã mais tarde demonstraria que a ativação do receptor CB2restringe a formação de células de reabsorção óssea, conhecidas comoosteoclastos, por diminuir os precursores de osteoclastos, derrubando assim oequilíbrio em favor de osteoblastos, células que facilitam a formação óssea.

⁷ océrebro humano tem cerca de 100.000.000.000 neurônios que se comunicam atravésde neurotransmissores (moléculas de mensageiros endógenos) que operam no espaçoentre as células, a "fenda sináptica". A fenda sináptica é onde duasterminações nervosas convergem sem realmente se tocar; é no espaço entre as  terminações nervosas que as mensagens sãocomunicadas quimicamente  de uma célulapara a próxima. Considerando que todos os outros neurotransmissores(serotonina, dopamina, GABA, etc.) permitem que os impulsos nervosos saltematravés da fenda sináptica, os compostos endocanabinoides viajam para trás einteragem com os receptores canabinoides estrategicamente situados na membranado neurônio em "pré-sináptico" . A sinalização retrógrada doreceptor CB facilita um processo conhecido como "inibiçãopré-sináptica", que interrompe e retarda a liberação de outrosneurotransmissores.

⁸ esta éa base do efeito bifásico da maconha: o corpo sintetiza endocanabinoides queatuam como um mecanismo de "desaceleração" quando as células nervosassão estimuladas por neurotransmissores excitatórios, como norepinefrina eglutamato; e receptores canabinoides também transmitem sinais químicos que"abrandam" a liberação de neurotransmissores inibitórios como o GABA(que se liga ao mesmo receptor como Diazepam e Álcool). Diminuindo ou inibindoa atividade do GABA, o sistema endocanabinoide acelera as coisas.

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